Eine Phase-2-Studie mit Lenvatinib zur Behandlung von anaplastischem Schilddrüsenkrebs (ATC)

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen eine histologische Diagnose haben, die mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs (ATC) übereinstimmt. Die zytologische Diagnostik durch Feinnadelaspiration allein ist nicht ausreichend. Die histologische Diagnose kann durch Kernnadelbiopsie, Inzisionsbiopsie, Thyreoidektomie oder andere chirurgische Biopsie gestellt werden. Wann immer möglich, sollten frische Tumorbiopsien (Rebiopsie) entnommen werden. Die zentrale pathologische Untersuchung kann vor oder nach Beginn der Behandlung mit Lenvatinib durch den Teilnehmer erfolgen.

   1. Eine zentrale Überprüfung der Pathologie ist für die Teilnahme an der Studie erforderlich, jedoch nicht vor der Einschreibung oder dem Beginn der Behandlung, um Verzögerungen zu vermeiden. Wenn die Ergebnisse der zentralen pathologischen Überprüfung vor Beginn der Studienbehandlung nicht verfügbar sind, ist die Bestätigung der Diagnose von ATC im lokalen Labor vor dem geplanten Beginn der Behandlung mit Lenvatinib obligatorisch.
   2. Wenn die zentrale pathologische Überprüfung eine andere Diagnose als ATC ergibt, kann der Teilnehmer die Behandlung mit Lenvatinib gemäß Behandlungsstandard nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes fortsetzen. Teilnehmer, von denen angenommen wird, dass sie eine andere Diagnose (nicht ATC) haben, werden aus dieser Studie herausgenommen und zum Zwecke der Wirksamkeitsanalyse ersetzt.
   3. Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC) mit Fokusloci von ATC ist erlaubt. Wenn ein Teilnehmer eine Pathologie hat, die einen kleinen ATC-Fokus zeigt, der sich aus DTC ergibt, und die messbare Krankheit nicht vollständig mit ATC übereinstimmt, ist eine Bestätigung von ATC durch Biopsie erforderlich.
   4. Ein zufälliger Fokus von medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC), DTC und/oder schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs bei einem Teilnehmer mit ATC ist zulässig.
   5. Die histologische Diagnose von ATC durch chirurgische Resektion ist ebenfalls akzeptabel.
2. Eine vorherige neoadjuvante, adjuvante oder palliative Chemotherapie für ATC ist zulässig.

3. Messbare Krankheit basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Mindestens 1 Läsion von ≥ 10 Millimetern (mm) im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder ≥ 15 mm im Durchmesser der kurzen Achse für einen Lymphknoten, die gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) seriell messbar ist 1.1 mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenzablation unterzogen wurden, müssen Anzeichen einer nachfolgenden fortschreitenden Erkrankung aufweisen (erhebliche Größenzunahme von ≥ 20 %), um als Zielläsion betrachtet zu werden.
4. Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen, die eine Ganzhirnstrahlentherapie, eine stereotaktische Radiochirurgie oder eine vollständige chirurgische Resektion abgeschlossen haben, sind berechtigt, wenn sie 1 Monat vor der Einschreibung klinisch stabil, asymptomatisch und ohne Steroide geblieben sind.
5. Alle früheren Toxizitäten im Zusammenhang mit Chemotherapie oder Strahlentherapie, mit Ausnahme von Mundtrockenheit, Dysphagie, Ösophagitis, Mukositis, Alopezie und irreversiblen Spätfolgen der Strahlentherapie, müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.03) auf Grad 0 oder 1 abgeklungen sein. , und alle Wunden von früheren Operationen müssen sich ausreichend erholt haben.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
7. Blutdruck (BP) ≤ 140/90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) beim Screening mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1/Tag 1.
8. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch die berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 Milliliter/Minute (ml/min) gemäß der Formel von Cockcroft und Gault.

9. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/Liter (L) und
   2. Hämoglobin ≥ 9,0 Gramm/Deziliter (g/dl) (kann durch Wachstumsfaktor oder Transfusion korrigiert werden) und
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L.
10. Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.

11. Ausreichende Leberfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom;
    2. Alkalische Phosphatase (ALP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat). Wenn ALP > 3 x ULN (ohne Lebermetastasen) oder > 5 x ULN (mit Lebermetastasen) ist UND bei den Teilnehmern auch Knochenmetastasen bekannt sind, muss die leberspezifische ALP von der Gesamt- und getrennt werden anstelle der Gesamt-ALP zur Beurteilung der Leberfunktion verwendet.
12. Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Differenzierter Schilddrüsenkrebs (DTC) oder MTC. Jedoch ist ATC, das aus DTC entsteht, zulässig, solange die messbare Erkrankung klinisch konsistent mit ATC ist, d. h. schnell fortschreitend und/oder 18F-Fluordeoxyglukose (FDG)-avid.
2. Neu diagnostizierte Teilnehmer, die als geeignete Kandidaten für eine umfassende multimodale Behandlung (einschließlich Operation und/oder externer Strahlentherapie oder Chemo-Strahlentherapie) gelten.
3. Vorbehandlung mit Lenvatinib oder einem beliebigen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) – (außer bei Kombinationstherapie aus Bestrahlung und reduzierter TKI-Dosis zum Zweck der Strahlensensibilisierung).
4. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Lenvatinib-Dosis.
5. Jede Krebsbehandlung innerhalb von 14 Tagen oder ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Lenvatinib-Dosis.
7. Teilnehmer mit > 1 + Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit Protein im Urin ≥ 1 Gramm/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von (a) dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, (b) instabiler Angina pectoris, (c) Myokardinfarkt, (d) Schlaganfall oder (e) Herzrhythmusstörung verbunden mit Beeinträchtigung innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Eine klinisch signifikante Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich eines deutlich verlängerten QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. eine wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 500 Millisekunden (ms)).
10. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis von Lenvatinib.
12. Röntgennachweis einer größeren Blutgefäßinvasion/-infiltration.
13. Andere aktive Malignität (außer definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase) innerhalb der letzten 24 Monate.
14. Geplanter größerer chirurgischer Eingriff während der Studie.
15. Stillende oder schwangere Frauen beim Screening oder Baseline (wie durch einen positiven Beta-Human-Choriongonadotropin [ß-hCG]- oder Human-Choriongonadotropin [hCG]-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 Internationalen Einheiten/Liter (I.E./L) dokumentiert oder äquivalente Einheiten von ß-hCG [oder hCG]). Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurde.

16. Frauen im gebärfähigen Alter, die:

    1. Stimmen Sie nicht zu, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden (d. h. völlige Abstinenz, [wenn es ihre bevorzugte und übliche Lebensweise ist], ein Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, ein Verhütungsimplantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen Vasektomie-Partner mit bestätigt haben Azoospermie) innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments.
    2. derzeit völlig abstinent sind (wie ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil) und die nicht damit einverstanden sind, während des Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments vollständig abstinent zu sein.
    3. Hormonelle Verhütungsmittel verwenden, aber mindestens 4 Wochen vor der Einnahme keine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels einnehmen und nicht damit einverstanden sind, dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments zu verwenden.
    4. orale hormonale Kontrazeptiva anwenden und einer zusätzlichen Barrieremethode nicht zustimmen.

    (HINWEIS: Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal [amenorrhoisch für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache] oder wurden chirurgisch sterilisiert [d.h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung]).

    Für Standorte außerhalb der Europäischen Union (EU) ist es zulässig, dass, wenn eine hochwirksame Verhütungsmethode für die betroffene Person nicht angemessen oder akzeptabel ist, die betroffene Person der Anwendung einer medizinisch akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen muss, d. h. Methoden mit doppelter Barriere Verhütungsmittel wie Kondom plus Diaphragma oder Portio-/Gewölbekappe mit Spermizid.

17. Hinweise auf eine klinisch signifikante Erkrankung (z. B. Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Nierenerkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Studienauswertungen beeinträchtigen könnten.
18. Bekannte Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder einem der Hilfsstoffe.
19. Jede medizinische oder sonstige Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes/der Prüfärzte die Teilnahme des Teilnehmers an einer klinischen Studie ausschließen würde.