Un ensayo de fase 2 de lenvatinib para el tratamiento del cáncer de tiroides anaplásico (ATC)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener un diagnóstico histológico compatible con el cáncer de tiroides anaplásico (ATC). El diagnóstico citológico por aspiración con aguja fina por sí sola no es suficiente. El diagnóstico histológico se puede realizar mediante biopsia con aguja gruesa, biopsia por incisión, tiroidectomía u otra biopsia quirúrgica. Siempre que sea factible, se deben obtener biopsias tumorales frescas (re-biopsia). La revisión patológica central puede tener lugar antes o después de que el participante comience el tratamiento con lenvatinib.

   1. Se requiere una revisión central de la patología para la participación en el estudio, pero no antes de la inscripción o el inicio del tratamiento para evitar demoras. Si los resultados de la revisión patológica central no están disponibles antes del inicio del tratamiento del estudio, la confirmación del diagnóstico de ATC en el laboratorio local es obligatoria antes del inicio programado del tratamiento con lenvatinib.
   2. Si la revisión patológica central indica un diagnóstico diferente al ATC, el participante puede continuar el tratamiento con lenvatinib según el estándar de atención, a discreción del investigador tratante. Los participantes que se considere que tienen otro diagnóstico (que no sea ATC) serán retirados de este estudio y reemplazados a los efectos de los análisis de eficacia.
   3. Se permite el carcinoma diferenciado de tiroides (DTC) con focos de ATC. Si un participante tiene una patología que muestra un pequeño foco de ATC que surge de DTC y la enfermedad medible no es completamente consistente con ATC, se requiere confirmación de ATC por biopsia.
   4. Se permite un foco incidental de cáncer medular de tiroides (MTC), DTC y/o cáncer de tiroides pobremente diferenciado en un participante con ATC.
   5. El diagnóstico histológico de ATC realizado mediante resección quirúrgica también es aceptable.
2. Se permite quimioterapia previa neoadyuvante, adyuvante o paliativa para ATC.

3. Enfermedad medible basada en las evaluaciones del investigador que cumplen los siguientes criterios:

   1. Al menos 1 lesión de ≥ 10 milímetros (mm) en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o ≥ 15 mm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que se puede medir en serie de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN).
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo o terapias locorregionales, como la ablación por radiofrecuencia, deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva posterior (aumento sustancial del tamaño de ≥ 20 %) para que se consideren lesiones diana.
4. Los participantes con metástasis cerebrales conocidas que hayan completado la radioterapia total del cerebro, la radiocirugía estereotáctica o la resección quirúrgica completa serán elegibles si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin esteroides durante 1 mes antes de la inscripción.
5. Todas las toxicidades previas relacionadas con la quimioterapia o la radioterapia, excepto la sequedad de boca, la disfagia, la esofagitis, la mucositis, la alopecia y las secuelas tardías irreversibles de la radioterapia, deben haberse resuelto en el Grado 0 o 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v 4.03) , y todas las heridas de cirugías previas deben haberse recuperado adecuadamente.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. Presión arterial (PA) ≤ 140/90 milímetros de mercurio (mmHg) en la selección con o sin medicamentos antihipertensivos y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al Ciclo 1/Día 1.
8. Función renal adecuada evidenciada por un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mililitros/minuto (mL/min) según la fórmula de Cockcroft y Gault.

9. Función adecuada de la médula ósea:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/litro (L) y
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 gramos/decilitro (g/dL) (se puede corregir con factor de crecimiento o transfusión) y
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
10. Función adecuada de coagulación de la sangre evidenciada por un índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5.

11. Función hepática adecuada:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto en hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert;
    2. Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN si el participante tiene metástasis en el hígado). Si la ALP es > 3 x ULN (en ausencia de metástasis hepáticas) o > 5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que los participantes tienen metástasis óseas, la ALP específica del hígado debe separarse del total y utilizado para evaluar la función hepática en lugar de la ALP total.
12. Acuerdo voluntario para proporcionar el consentimiento informado por escrito y la voluntad y la capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer diferenciado de tiroides (DTC) o MTC. Sin embargo, se permite el ATC que surge del DTC, siempre que la enfermedad medible sea clínicamente consistente con el ATC, es decir, rápidamente progresiva y/o ávida de 18F fluorodesoxiglucosa (FDG).
2. Participantes recién diagnosticados que se consideran candidatos apropiados para un tratamiento integral multimodal (que incluye cirugía y/o radioterapia de haz externo o quimioradioterapia).
3. Tratamiento previo con lenvatinib o cualquier inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) - (excepto la terapia combinada de radiación y dosis reducida de TKI administrada con fines de radiosensibilización).
4. Cirugía mayor en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de lenvatinib.
5. Cualquier tratamiento contra el cáncer dentro de los 14 días o cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Radioterapia en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de lenvatinib.
7. Los participantes que tengan > 1 + proteinuria en la prueba de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en la orina ≥ 1 gramo/24 horas no serán elegibles.
8. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de (a) insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), (b) angina inestable, (c) infarto de miocardio, (d) accidente cerebrovascular o (e) arritmia cardíaca asociada con deterioro dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Una anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, que incluye un intervalo QT/QTc prolongado marcado en la línea de base (p. ej., una demostración repetida de un intervalo QTc >500 milisegundos [mseg]).
10. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
11. Hemoptisis clínicamente significativa o hemorragia tumoral en las dos semanas anteriores a la primera dosis de lenvatinib.
12. Evidencia radiográfica de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes.
13. Otras neoplasias malignas activas (excepto melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga) en los últimos 24 meses.
14. Programado para cirugía mayor durante el estudio.
15. Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba positiva de gonadotropina coriónica humana beta [ß-hCG] o gonadotropina coriónica humana [hCG] con una sensibilidad mínima de 25 unidades internacionales/litro (UI/L) o unidades equivalentes de ß-hCG [o hCG]). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

16. Mujeres en edad fértil que:

    1. No acepte usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, abstinencia total, [si es su estilo de vida preferido y habitual], un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino, un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral, o tener una pareja vasectomizada con azoospermia) dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
    2. Son actualmente totalmente abstinentes (como su estilo de vida preferido y habitual), y que no están de acuerdo con ser totalmente abstinentes durante el período de estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
    3. Están usando anticonceptivos hormonales pero no reciben una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y no aceptan usar el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
    4. Están usando anticonceptivos hormonales orales y no están de acuerdo en agregar un método de barrera.

    (NOTA: todas las mujeres se considerarán en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas [amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada] o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente [es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ovariectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación]).

    Para sitios fuera de la Unión Europea (UE), está permitido que si un método anticonceptivo altamente efectivo no es apropiado o aceptable para el sujeto, entonces el sujeto debe aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable, es decir, métodos de doble barrera de anticonceptivos como condón más diafragma o capuchón cervical/bóveda con espermicida.

17. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa (p. ej., enfermedad cardiovascular, respiratoria, gastrointestinal, renal) que, en opinión de los investigadores, podría afectar la seguridad del participante o interferir con las evaluaciones del estudio.
18. Intolerancia conocida al fármaco del estudio o a alguno de los excipientes.
19. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión de los investigadores, impediría la participación del participante en un estudio clínico.