Um estudo de fase 2 de lenvatinibe para o tratamento de câncer anaplásico de tireoide (ATC)

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter diagnóstico histológico consistente de Câncer Anaplásico de Tireóide (ATC). O diagnóstico citológico apenas por aspiração com agulha fina não é suficiente. O diagnóstico histológico pode ser feito por biópsia com agulha grossa, biópsia incisional, tireoidectomia ou outra biópsia cirúrgica. Biópsias recentes de tumor (rebiópsia) devem ser obtidas sempre que possível. A revisão central da patologia pode ocorrer antes ou depois que o participante iniciar o tratamento com lenvatinibe.

   1. A revisão central da patologia é necessária para a participação no estudo, mas não antes da inscrição ou início do tratamento, a fim de evitar atrasos. Se os resultados da revisão patológica central não estiverem disponíveis antes do início do tratamento do estudo, a confirmação do diagnóstico de ATC no laboratório local é obrigatória antes do início programado do tratamento com lenvatinibe.
   2. Se a análise patológica central indicar um diagnóstico diferente de ATC, o participante pode continuar o tratamento com lenvatinibe de acordo com o padrão de atendimento, a critério do investigador responsável pelo tratamento. Os participantes considerados como tendo outro diagnóstico (não ATC) serão retirados deste estudo e substituídos para fins de análises de eficácia.
   3. Carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) com loci de foco de ATC é permitido. Se um participante tiver patologia mostrando um pequeno foco de ATC decorrente de DTC e a doença mensurável não for totalmente consistente com ATC, é necessária a confirmação da ATC por biópsia.
   4. Um foco incidental de câncer medular de tireoide (CMT), CDT e/ou câncer de tireoide pouco diferenciado em um participante com ATC é permitido.
   5. O diagnóstico histológico de ATC feito por meio de ressecção cirúrgica também é aceitável.
2. Quimioterapia neoadjuvante, adjuvante ou paliativa prévia para ATC é permitida.

3. Doença mensurável com base nas avaliações do investigador que atendem aos seguintes critérios:

   1. Pelo menos 1 lesão de ≥ 10 milímetros (mm) no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou ≥ 15 mm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 usando tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
   2. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência, devem mostrar evidência de doença progressiva subsequente (aumento substancial do tamanho de ≥ 20%) para serem consideradas uma lesão-alvo.
4. Os participantes com metástases cerebrais conhecidas que concluíram radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica completa serão elegíveis se permanecerem clinicamente estáveis, assintomáticos e sem esteróides por 1 mês antes da inscrição.
5. Todas as toxicidades anteriores relacionadas à quimioterapia ou radioterapia, exceto boca seca, disfagia, esofagite, mucosite, alopecia e sequelas tardias irreversíveis da radioterapia, devem ter resolvido para Grau 0 ou 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE v 4.03) , e todas as feridas de cirurgias anteriores devem ter se recuperado adequadamente.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. Pressão arterial (PA) ≤ 140/90 milímetro de mercúrio (mmHg) na triagem com ou sem medicamentos anti-hipertensivos e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1/Dia 1.
8. Função renal adequada evidenciada pelo clearance de creatinina calculado ≥ 30 mililitros/minuto (mL/min) de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault.

9. Função adequada da medula óssea:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/litro (L) e
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 gramas/decilitro (g/dL) (pode ser corrigida por fator de crescimento ou transfusão) e
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
10. Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5.

11. Função hepática adequada:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert;
    2. Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN se o participante tiver metástases hepáticas). Se ALP for > 3 x LSN (na ausência de metástases hepáticas) ou > 5 x LSN (na presença de metástases hepáticas) E os participantes também tiverem metástases ósseas, a ALP específica do fígado deve ser separada da total e usado para avaliar a função hepática em vez da ALP total.
12. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Câncer diferenciado de tireoide (CDT) ou CMT. No entanto, ATC decorrente de CDT é permitida, desde que a doença mensurável seja clinicamente consistente com ATC, ou seja, rapidamente progressiva e/ou ávida por 18F fluorodesoxiglicose (FDG).
2. Participantes recém-diagnosticados que são considerados candidatos adequados para tratamento multimodal abrangente (envolvendo cirurgia e/ou radioterapia externa ou quimioterapia).
3. Tratamento prévio com lenvatinib ou qualquer inibidor de tirosina quinase (TKI) - (excepto para terapia de combinação de radiação e dose reduzida de TKI administrada para fins de radiossensibilização).
4. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da primeira dose de lenvatinibe.
5. Qualquer tratamento anti-câncer dentro de 14 dias ou qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose de lenvatinibe.
7. Os participantes com > 1 + proteinúria no teste de fita reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Os participantes com proteína na urina ≥ 1 grama/24 horas não serão elegíveis.
8. Insuficiência cardiovascular significativa: história de (a) insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), (b) angina instável, (c) infarto do miocárdio, (d) acidente vascular cerebral ou (e) arritmia cardíaca associada a insuficiência dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo.
9. Uma anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG), incluindo um intervalo QT/QTc prolongado na linha de base (por exemplo, uma demonstração repetida de um intervalo QTc > 500 milissegundos (ms)).
10. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
11. Hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral dentro de duas semanas antes da primeira dose de lenvatinibe.
12. Evidência radiográfica de invasão/infiltração de grandes vasos sanguíneos.
13. Outra malignidade ativa (exceto melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da bexiga) nos últimos 24 meses.
14. Programado para cirurgia de grande porte durante o estudo.
15. Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta [ß-hCG] ou gonadotrofina coriônica humana [hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 unidades internacionais/litro (UI/L) ou unidades equivalentes de ß-hCG [ou hCG]). Uma avaliação de linha de base separada é necessária se um teste de gravidez de triagem negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

16. Mulheres com potencial para engravidar que:

    1. Não concorde em usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, abstinência total, [se for seu estilo de vida preferido e usual], dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino, implante contraceptivo, contraceptivo oral ou parceiro vasectomizado com azoospermia) dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
    2. Estão atualmente totalmente abstinentes (como seu estilo de vida preferido e usual) e que não concordam em ser totalmente abstinentes durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
    3. Estão usando contraceptivos hormonais, mas não estão em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e que não concordam em usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
    4. Estão usando contraceptivos hormonais orais e não concordam em adicionar um método de barreira.

    (NOTA: Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa [amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita] ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente [ou seja, laqueadura tubária bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração]).

    Para locais fora da União Europeia (UE), é permitido que, se um método contraceptivo altamente eficaz não for apropriado ou aceitável para o sujeito, então o sujeito deve concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável, ou seja, métodos de dupla barreira de contracepção, como preservativo mais diafragma ou capuz cervical com espermicida.

17. Evidência de doença clinicamente significativa (por exemplo, doença cardiovascular, respiratória, gastrointestinal, renal) que, na opinião do(s) investigador(es), poderia afetar a segurança do participante ou interferir nas avaliações do estudo.
18. Intolerância conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes.
19. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do(s) investigador(es), impeça a participação do participante em um estudo clínico.