Испытание фазы 2 ленватиниба для лечения анапластического рака щитовидной железы (ATC)

Критерии включения:

1. Участники должны иметь гистологический диагноз, соответствующий анапластическому раку щитовидной железы (ATC). Только цитологического диагноза с помощью тонкоигольной аспирации недостаточно. Гистологический диагноз может быть поставлен с помощью толстоигольной биопсии, инцизионной биопсии, тиреоидэктомии или другой хирургической биопсии. Свежая биопсия опухоли (повторная биопсия) должна быть получена, когда это возможно. Общий анализ патологии может проводиться до или после того, как участник начнет лечение ленватинибом.

   1. Центральный обзор патологии требуется для участия в исследовании, но не требуется до регистрации или начала лечения, чтобы избежать задержки. Если результаты анализа центральной патологии недоступны до начала исследуемого лечения, подтверждение диагноза АТС в местной лаборатории является обязательным до запланированного начала лечения ленватинибом.
   2. Если центральный патологоанатомический анализ указывает на диагноз, отличный от АТС, участник может продолжить лечение ленватинибом в соответствии со стандартом лечения по усмотрению лечащего исследователя. Участники с другим диагнозом (не ATC) будут исключены из этого исследования и заменены для целей анализа эффективности.
   3. Допускается дифференцированная карцинома щитовидной железы (ДРЩЖ) с очагами АТХ. Если у участника есть патология, показывающая небольшой очаг АТХ, возникающий из-за ДРЩЖ, и измеримое заболевание не полностью соответствует АТХ, требуется подтверждение АТХ с помощью биопсии.
   4. Допускается случайный очаг медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), ДРЩЖ и/или низкодифференцированного рака щитовидной железы у участника с АТХ.
   5. Гистологический диагноз ATC, сделанный посредством хирургической резекции, также приемлем.
2. Разрешена предварительная неоадъювантная, адъювантная или паллиативная химиотерапия при АТС.

3. Поддающееся измерению заболевание, основанное на оценках исследователя, отвечающих следующим критериям:

   1. По крайней мере 1 поражение ≥ 10 миллиметров (мм) в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или ≥ 15 мм в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
   2. Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии или локорегионарной терапии, такой как радиочастотная абляция, должны иметь признаки последующего прогрессирующего заболевания (существенное увеличение размера на ≥ 20%), чтобы считаться целевым поражением.
4. Участники с известными метастазами в головной мозг, завершившие лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или полную хирургическую резекцию, будут иметь право на участие, если они оставались клинически стабильными, бессимптомными и не принимали стероиды в течение 1 месяца до зачисления.
5. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с химиотерапией или лучевой терапией, за исключением сухости во рту, дисфагии, эзофагита, мукозита, алопеции и необратимых поздних последствий лучевой терапии, должны были разрешиться до степени 0 или 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v 4.03). , и все раны от предшествующей операции должны адекватно зажить.
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
7. Артериальное давление (АД) ≤ 140/90 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) при скрининге с применением антигипертензивных препаратов или без них и без изменения антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1/день 1.
8. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует расчетный клиренс креатинина ≥ 30 миллилитров в минуту (мл/мин) по формуле Кокрофта и Голта.

9. Адекватная функция костного мозга:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л (л) и
   2. Гемоглобин ≥ 9,0 грамм/децилитр (г/дл) (может быть скорректирован с помощью фактора роста или переливания) и
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л.
10. Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5.

11. Адекватная функция печени:

    1. Билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии или синдрома Жильбера;
    2. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 х ВГН (≤ 5 х ВГН, если у участника есть метастазы в печень). Если ЩФ > 3 х ВГН (при отсутствии метастазов в печень) или > 5 х ВГН (при наличии метастазов в печень) И известно, что у участников также есть метастазы в костях, специфический для печени ЩФ должен быть отделен от общего и используется для оценки функции печени вместо общей ЩФ.
12. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) или МРЩЖ. Тем не менее, ATC, возникающий из DTC, допускается, если измеримое заболевание клинически соответствует ATC, то есть быстро прогрессирует и / или 18F-фтордезоксиглюкоза (FDG).
2. Участники с недавно диагностированным заболеванием, которые считаются подходящими кандидатами на комплексное мультимодальное лечение (включающее хирургическое вмешательство и/или дистанционную лучевую терапию или химиолучевую терапию).
3. Предшествующее лечение ленватинибом или любым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) - (за исключением комбинированной лучевой терапии и сниженной дозы ИТК, назначаемой с целью радиосенсибилизации).
4. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до введения первой дозы ленватиниба.
5. Любое противораковое лечение в течение 14 дней или любое исследуемое средство в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
6. Лучевая терапия в течение 3 недель до первой дозы ленватиниба.
7. Участники, имеющие > 1 + протеинурию при тестировании мочи с помощью полосок, должны будут пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Участники с содержанием белка в моче ≥ 1 грамма/24 часа не будут допущены к участию.
8. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: в анамнезе (а) застойная сердечная недостаточность выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), (б) нестабильная стенокардия, (в) инфаркт миокарда, (г) инсульт или (д) сердечная аритмия, связанная с нарушением в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.
9. Клинически значимая аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ), включая заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc > 500 миллисекунд (мс)).
10. Активная инфекция, требующая системной терапии.
11. Клинически значимое кровохарканье или кровотечение из опухоли в течение двух недель до введения первой дозы ленватиниба.
12. Рентгенологические признаки инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов.
13. Другое активное злокачественное новообразование (за исключением окончательно вылеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или мочевого пузыря) в течение последних 24 месяцев.
14. Запланировано серьезное хирургическое вмешательство во время исследования.
15. Женщины, которые кормят грудью или беременны при скрининге или исходном уровне (что подтверждается положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [ß-ХГЧ] или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 международных единиц/литр (МЕ/л) или эквивалентные единицы β-ХГЧ [или ХГЧ]). Отдельная базовая оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.

16. Женщины детородного возраста, которые:

    1. Не соглашайтесь использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, полное воздержание, [если это их предпочтительный и обычный образ жизни], внутриматочную спираль или внутриматочную систему, контрацептивный имплантат, оральный контрацептив, или иметь вазэктомированного партнера с подтвержденным азооспермия) в течение 30 дней до включения в исследование и в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
    2. В настоящее время полностью воздерживаются от употребления наркотиков (в соответствии с их предпочтительным и обычным образом жизни) и не согласны на полное воздержание в течение периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
    3. Использующие гормональные контрацептивы, но не принимающие стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение по крайней мере 4 недель до дозировки и не соглашающиеся на использование того же самого противозачаточного средства во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
    4. Использующие оральные гормональные контрацептивы и не согласные на добавление барьерного метода.

    (ПРИМЕЧАНИЕ: все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе [аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины] или не были стерилизованы хирургическим путем [т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы]).

    Для сайтов за пределами Европейского Союза (ЕС) допустимо, что если высокоэффективный метод контрацепции не подходит или неприемлем для субъекта, то субъект должен дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции, т.е. методов двойного барьера средства контрацепции, такие как презерватив плюс диафрагма или шейный/сводчатый колпачок со спермицидом.

17. Доказательства клинически значимого заболевания (например, сердечно-сосудистого, респираторного, желудочно-кишечного, почечного заболевания), которое, по мнению исследователя (исследователей), может повлиять на безопасность участника или помешать оценке исследования.
18. Известная непереносимость исследуемого препарата или любого из вспомогательных веществ.
19. Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя (исследователей), препятствует участию участника в клиническом исследовании.