Uno studio di fase 2 su Lenvatinib per il trattamento del carcinoma anaplastico della tiroide (ATC)

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere una diagnosi istologica coerente di carcinoma tiroideo anaplastico (ATC). La diagnosi citologica mediante agoaspirato da sola non è sufficiente. La diagnosi istologica può essere effettuata mediante biopsia con ago centrale, biopsia incisionale, tiroidectomia o altra biopsia chirurgica. Biopsie tumorali fresche (ri-biopsia) dovrebbero essere ottenute quando possibile. La revisione patologica centrale può avvenire prima o dopo che il partecipante inizia il trattamento con lenvatinib.

   1. La revisione centrale della patologia è richiesta per la partecipazione allo studio, ma non richiesta prima dell'arruolamento o dell'inizio del trattamento al fine di evitare ritardi. Se i risultati della revisione patologica centrale non sono disponibili prima dell'inizio del trattamento in studio, la conferma della diagnosi di ATC presso il laboratorio locale è obbligatoria prima dell'inizio programmato del trattamento con lenvatinib.
   2. Se la revisione patologica centrale indica una diagnosi diversa da ATC, il partecipante può continuare il trattamento con lenvatinib secondo lo standard di cura, a discrezione dello sperimentatore curante. I partecipanti che si ritiene abbiano un'altra diagnosi (non ATC) verranno tolti da questo studio e sostituiti ai fini delle analisi di efficacia.
   3. È consentito il carcinoma tiroideo differenziato (DTC) con focus loci di ATC. Se un partecipante ha una patologia che mostra un piccolo focolaio di ATC derivante da DTC e la malattia misurabile non è pienamente coerente con ATC, è richiesta la conferma di ATC mediante biopsia.
   4. È consentito un focolaio accidentale di carcinoma midollare della tiroide (MTC), DTC e/o carcinoma tiroideo scarsamente differenziato in un partecipante con ATC.
   5. È accettabile anche la diagnosi istologica di ATC effettuata mediante resezione chirurgica.
2. È consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante, adiuvante o palliativa per ATC.

3. Malattia misurabile sulla base delle valutazioni dello sperimentatore che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Almeno 1 lesione di ≥ 10 millimetri (mm) nel diametro più lungo per un non linfonodo o ≥ 15 mm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che è misurabile in serie secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 utilizzando la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI).
   2. Le lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni o terapie locoregionali come l'ablazione con radiofrequenza devono mostrare segni di malattia progressiva successiva (aumento sostanziale delle dimensioni di ≥ 20%) per essere considerate una lesione bersaglio.
4. I partecipanti con metastasi cerebrali note che hanno completato la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia stereotassica o la resezione chirurgica completa saranno idonei se sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici e senza steroidi per 1 mese prima dell'arruolamento.
5. Tutte le precedenti tossicità correlate a chemioterapia o radioterapia, eccetto secchezza delle fauci, disfagia, esofagite, mucosite, alopecia e sequele tardive irreversibili della radioterapia, devono essersi risolte al grado 0 o 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.03) e tutte le ferite da intervento chirurgico precedente devono essere adeguatamente guarite.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
7. Pressione sanguigna (PA) ≤ 140/90 millimetri di mercurio (mmHg) allo screening con o senza farmaci antipertensivi e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1.
8. Funzionalità renale adeguata come evidenziato dalla clearance della creatinina calcolata ≥ 30 millilitri/minuto (ml/min) secondo la formula di Cockcroft e Gault.

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/litro (L) e
   2. Emoglobina ≥ 9,0 grammi/decilitro (g/dL) (può essere corretta mediante fattore di crescita o trasfusione) e
   3. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L.
10. Adeguata funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5.

11. Funzionalità epatica adeguata:

    1. Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata o della sindrome di Gilbert;
    2. Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN se il partecipante ha metastasi epatiche). Se l'ALP è > 3 x ULN (in assenza di metastasi epatiche) o > 5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche) E i partecipanti hanno anche metastasi ossee, l'ALP specifica per il fegato deve essere separata dal totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica anziché l'ALP totale.
12. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma tiroideo differenziato (DTC) o MTC. Tuttavia, l'ATC derivante da DTC è consentito, purché la malattia misurabile sia clinicamente coerente con l'ATC, cioè rapidamente progressiva e/o avida di 18F fluorodeossiglucosio (FDG).
2. - Partecipanti di nuova diagnosi che sono considerati candidati idonei per un trattamento multimodale completo (comprendente chirurgia e/o radioterapia a fasci esterni o chemioradioterapia).
3. Precedente trattamento con lenvatinib o qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi (TKI) - (ad eccezione della terapia di combinazione di radiazioni e dose ridotta di TKI somministrata ai fini della radiosensibilizzazione).
4. Chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti la prima dose di lenvatinib.
5. Qualsiasi trattamento antitumorale entro 14 giorni o qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Radioterapia nelle 3 settimane precedenti la prima dose di lenvatinib.
7. I partecipanti con > 1 + proteinuria al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​​​urinarie ≥ 1 grammo / 24 ore non saranno idonei.
8. Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di (a) insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), (b) angina instabile, (c) infarto del miocardio, (d) ictus o (e) aritmia cardiaca associata a compromissione entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
9. Un'anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa, incluso un marcato intervallo QT/QTc prolungato al basale (ad esempio, una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >500 millisecondi (msec)).
10. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
11. Emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale entro due settimane prima della prima dose di lenvatinib.
12. Evidenza radiografica di invasione/infiltrazione importante dei vasi sanguigni.
13. Altri tumori maligni attivi (ad eccezione del melanoma in situ trattato definitivamente, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della vescica) negli ultimi 24 mesi.
14. Programmato per un intervento chirurgico importante durante lo studio.
15. Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per beta-gonadotropina corionica umana [ß-hCG] o gonadotropina corionica umana [hCG] con una sensibilità minima di 25 unità internazionali/litro (UI/L) o unità equivalenti di ß-hCG [o hCG]). È richiesta una valutazione di riferimento separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

16. Donne in età fertile che:

    1. Non acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, l'astinenza totale, [se è il loro stile di vita preferito e abituale], un dispositivo intrauterino o un sistema intrauterino, un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con confermata azoospermia) entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
    2. Sono attualmente totalmente astinenti (come il loro stile di vita preferito e abituale) e che non accettano di essere totalmente astinenti durante il periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
    3. - Utilizzano contraccettivi ormonali ma non assumono una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e che non accettano di utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
    4. Usano contraccettivi ormonali orali e non accettano di aggiungere un metodo di barriera.

    (NOTA: tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa [amenorreiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta] o siano state sterilizzate chirurgicamente [es. legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione]).

    Per i siti al di fuori dell'Unione Europea (UE), è consentito che se un metodo contraccettivo altamente efficace non è appropriato o accettabile per il soggetto, allora il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico, ad esempio metodi a doppia barriera di contraccezione come preservativo più diaframma o cappuccio cervicale/volta con spermicida.

17. Evidenza di malattia clinicamente significativa (ad es. Malattia cardiovascolare, respiratoria, gastrointestinale, renale) che secondo il parere dello sperimentatore potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante o interferire con le valutazioni dello studio.
18. Intolleranza nota al farmaco in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
19. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore o degli sperimentatori, precluderebbe la partecipazione del partecipante a uno studio clinico.