Ipilimumab vs. Ipilimumab plus Nivolumab bei Patienten mit Melanom im Stadium III-IV, die unter einer Therapie mit PD-1-Inhibitoren progredient oder rezidiviert sind

Haupteinschlusskriterien:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Hautmelanom im Stadium IV oder Haut-, Akral- oder Schleimhautmelanom im Stadium III, das als inoperabel beurteilt wird. Patienten mit Aderhautmelanom in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder mit Computertomographie (CT) als > 10 mm genau gemessen werden kann. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) und eine separate Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist.
3. Histologischer Nachweis eines Melanoms, überprüft und bestätigt durch die Registrierungsstelle.
4. Vorherige Behandlung mit einem Inhibitor des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) oder des Inhibitors des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) mit dokumentierter Krankheitsprogression beim letzten CT-Scan. Das Fortschreiten der Krankheit ist definiert als 1) das Auftreten einer neuen messbaren Läsion (> 10 mm) in der Querschnittsbildgebung oder körperlichen Untersuchung ODER 2) die Vergrößerung von zuvor erkannten Läsionen in zwei aufeinanderfolgenden Bildgebungsstudien ODER 3) die Vergrößerung einer zuvor erkannten Läsion mit korrelativer Symptomatologie in einer Querschnittsbildgebungsstudie. Patienten bleiben teilnahmeberechtigt, wenn sie zuvor auf einen PD-1-Hemmer angesprochen haben, einschließlich Patienten mit vollständigem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung (SD). Primär progrediente Patienten sind definiert als Patienten, die innerhalb von 2 Monaten nach Aufnahme in die Studie eine Anti-PD-1-Therapie erhalten haben. Patienten mit rezidivierender Erkrankung sind definiert als diejenigen, die ihre letzte Dosis eines PD-1-blockierenden Antikörpers ≥ 2 Monate vor der Aufnahme in die Studie erhalten haben.
5. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die eine adjuvante PD-1-Therapie erhalten haben und dann eine messbare Erkrankung entwickeln. Sie müssen jedoch ihre letzte Dosis der PD-1/PD-L1-Blockade innerhalb von zwei Monaten nach Aufnahme in diese Studie erhalten haben. Sie werden mit Patienten mit primär progredienter Erkrankung stratifiziert.
6. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
7. Alter ≥ 18 Jahre alt.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group = 0 oder 1 oder Äquivalent zum Karnofsky-Leistungsstatus.

9. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   1. Weiße Blutkörperchen >2.000/Mikroliter (mcl)
   2. Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
   3. Blutplättchen > 100.000/μl
   4. Hämoglobin > 9,0 g/dl
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X der Obergrenze des Normalwerts der Einrichtung
   6. Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase)/Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) ≤ 2,5-facher Obergrenze des Normalwerts der Institution für Patienten ohne gleichzeitige Lebermetastasen ODER ≤ 5-facher Obergrenze des Normalwerts der Institution für Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen
   7. Serum-Kreatinin < 1,5x ODER eine Kreatinin-Clearance von mindestens 40
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als jede Frau, die Menarche hatte und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist. Die Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 50 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen.
11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.
12. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
13. Bereitschaft, sich vor der Randomisierung einer Biopsie der metastasierten Stelle oder der Stelle einer nicht resezierbaren Erkrankung zu unterziehen.

Hauptausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme von Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen, die keine aktive Therapie erfordern, sind förderfähig. Konsultieren Sie den medizinischen Monitor der Studie, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen.
2. Alle größeren chirurgischen Eingriffe oder externe Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
3. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
4. Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Behandelte Hirnmetastasen müssen seit mindestens 1 Monat stabil sein und eine Behandlung mit weniger als 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfordern.
5. Vorherige Exposition gegenüber Ipilimumab oder kombinierter Checkpoint-Blockade.
6. Jede Diagnose einer Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Nebenniereninsuffizienz unter Ersatzdosis von Steroiden, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist einschreiben dürfen.
7. Schwangere und stillende Frauen.
8. Geschichte des Aderhautmelanoms.
9. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- oder HCV-Infektion, die zulässig ist). Einmal dokumentiertes negatives Ergebnis für HIV, HBV und HCV ist ausreichend.
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion und psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
11. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag sind erlaubt.
12. Patienten mit einer Toxizität Grad 4 in der Vorgeschichte während einer vorherigen Anti-PD-1-Behandlung oder einer Pneumonitis Grad 3 oder höher in der Vorgeschichte.
13. Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades in der Vorgeschichte.
14. Gefangene oder Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind.
15. Kinder unter 18 Jahren.
16. Patienten, die eine Hämodialyse benötigen.
17. Patienten mit einer Allergie in der Vorgeschichte, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen, oder in der Vorgeschichte eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper.