Ипилимумаб по сравнению с ипилимумабом плюс ниволумаб у пациентов с меланомой III-IV стадии, у которых прогрессирование или рецидив на терапии ингибитором PD-1

Основные критерии включения:

1. Американский объединенный комитет по раку (AJCC) (2009) Меланома кожи стадии IV или меланома кожи, акра или слизистой оболочки стадии III, признанная неоперабельной. Пациенты с историей увеальной меланомы не имеют права.
2. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольшем регистрируемом диаметре) > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм с помощью компьютерной томографии (КТ). Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) и отдельное поражение, поддающееся биопсии.
3. Гистологическое доказательство меланомы проверено и подтверждено регистрирующим центром.
4. Предшествующее лечение ингибитором белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) или лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) с подтвержденным прогрессированием заболевания на последнем КТ. Прогрессирование заболевания определяется как 1) появление нового поддающегося измерению поражения (>10 мм) при визуализации поперечного сечения или физикальном обследовании ИЛИ 2) увеличение ранее обнаруженных поражений при двух последовательных визуализирующих исследованиях ИЛИ 3) увеличение ранее обнаруженного поражения с коррелятивной симптоматикой на одном поперечном исследовании визуализации. Пациенты остаются подходящими, если у них был предыдущий ответ на ингибитор PD-1, включая пациентов, у которых был полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание (SD). Пациенты с первичным прогрессированием определяются как те, кто получил терапию против PD-1 в течение 2 месяцев после включения в исследование. Пациенты с рецидивом заболевания определяются как те, кто получил последнюю дозу блокирующего антитела к PD-1 ≥2 месяцев до включения в исследование.
5. Пациенты, получившие адъювантную терапию PD-1, у которых затем развилось измеримое заболевание, имеют право на участие. Однако они должны были получить последнюю дозу блокады PD-1/PD-L1 в течение двух месяцев после включения в это исследование. Они будут стратифицированы с пациентами с первично-прогрессирующим заболеванием.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
7. Возраст ≥ 18 лет.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы = 0 или 1 или эквивалент статуса эффективности Карновского.

9. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Лейкоциты >2000/мкл (мкл)
   2. Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
   3. Тромбоциты >100 000/мкл
   4. Гемоглобин > 9,0 г/дл
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы учреждения
   6. Аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза)/аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) ≤ 2,5 X верхний предел нормы учреждения для пациентов без сопутствующих метастазов в печени ИЛИ ≤ 5 X верхний предел нормы учреждения для пациентов с одновременными метастазами в печень
   7. Креатинин сыворотки <1,5x ИЛИ клиренс креатинина не менее 40
10. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата. Женщина детородного возраста определяется как любая женщина, у которой наступила менархе, которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 50 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.
11. Женщины с детородным потенциалом и мужчины с репродуктивным потенциалом должны быть готовы использовать приемлемые методы контрацепции.
12. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
13. Готовность пройти биопсию метастатического очага или очага нерезектабельного заболевания до рандомизации.

Основные критерии исключения:

1. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, за исключением тех, у кого не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациентов с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациентов с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями, не требующими активной терапии, имеют право на участие. Проконсультируйтесь с медицинским монитором исследования, если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
2. Любые серьезные хирургические процедуры или дистанционная лучевая терапия в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.
3. Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней до введения исследуемого препарата.
4. Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пролеченные метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение как минимум 1 месяца и требовать лечения менее чем 10 мг/день в эквиваленте преднизолона в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
5. Предшествующее применение ипилимумаба или комбинированной блокады контрольных точек.
6. Любой диагноз аутоиммунного заболевания. Пациенты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, надпочечниковой недостаточностью при заместительной дозе стероидов, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера. разрешено записаться.
7. Беременные и кормящие женщины.
8. Увеальная меланома в анамнезе.
9. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (за исключением хронической или элиминированной инфекции ВГВ или ВГС, которая будет разрешена). Одного задокументированного отрицательного результата на ВИЧ, ВГВ и ВГС достаточно.
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию и психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
11. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
12. Пациенты с любой токсичностью 4-й степени в анамнезе во время предыдущего лечения анти-PD-1 или пневмонитом 3-й степени или выше в анамнезе.
13. Пациенты с невропатией ≥2 степени в анамнезе.
14. Заключенные или пациенты, которые недобровольно находятся в заключении.
15. Дети до 18 лет.
16. Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе.
17. Пациенты с аллергией на исследуемые компоненты препарата или тяжелой реакцией гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.