Ipilimumabe vs Ipilimumabe Mais Nivolumabe em Pacientes com Melanoma Estágio III-IV que Progrediram ou Recaíram na Terapia com Inibidor de PD-1

Principais Critérios de Inclusão:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Melanoma cutâneo em estágio IV ou melanoma cutâneo, acral ou mucoso em estágio III considerado inoperável. Pacientes com histórico de melanoma uveal não são elegíveis.
2. Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada (TC). Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) e uma lesão separada passível de biópsia.
3. Prova histológica de melanoma revisada e confirmada pelo local de inscrição.
4. Tratamento anterior com uma proteína de morte celular programada 1 (PD-1) ou inibidor de ligante de morte programada 1 (PD-L1) com progressão documentada da doença na tomografia computadorizada mais recente. A progressão da doença é definida como 1) o aparecimento de uma nova lesão mensurável (>10 mm) na imagem transversal ou exame físico OU 2) aumento de lesões previamente detectadas em dois estudos de imagem consecutivos OU 3) aumento de uma lesão previamente detectada com sintomatologia correlativa em um estudo de imagem transversal. Os pacientes permanecem elegíveis se tiverem uma resposta anterior a um inibidor de PD-1, incluindo pacientes que tiveram uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável (SD). Pacientes com progressão primária são definidos como aqueles que receberam terapia anti-PD-1 dentro de 2 meses após a inscrição no estudo. Os pacientes com doença recidivante são definidos como aqueles que receberam sua última dose de anticorpo bloqueador de PD-1 ≥2 meses antes da inscrição.
5. Os pacientes que receberam terapia adjuvante de PD-1 que desenvolveram doença mensurável são elegíveis. No entanto, eles devem ter recebido sua última dose de bloqueio PD-1/PD-L1 dentro de dois meses após a inscrição neste estudo. Eles serão estratificados com pacientes que têm doença progressiva primária.
6. Expectativa de vida superior a 3 meses.
7. Idade ≥ 18 anos.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group = 0 ou 1 ou equivalente ao status de desempenho de Karnofsky.

9. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   1. Glóbulos brancos > 2.000/microlitro (mcL)
   2. Contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mcL
   3. Plaquetas >100.000/mcL
   4. Hemoglobina > 9,0 g/dL
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior normal da instituição
   6. Aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacética glutâmica sérica)/alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica) ≤ 2,5 X limite superior normal da instituição para pacientes sem metástases hepáticas concomitantes, OU ≤ 5 X limite superior normal da instituição para pacientes com metástases hepáticas concomitantes
   7. Creatinina sérica < 1,5x OU depuração de creatinina de pelo menos 40
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo. Uma mulher com potencial para engravidar é definida como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 50 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas.
11. Mulheres com potencial para engravidar e homens com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos contraceptivos aceitáveis.
12. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
13. Vontade de submeter-se a biópsia de local metastático ou local de doença irressecável antes da randomização.

Principais Critérios de Exclusão:

1. História de outra malignidade, exceto para aqueles que estão livres de doença há 3 anos, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes que não requerem terapia ativa, são elegíveis. Consulte o Monitor médico do estudo se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima.
2. Quaisquer procedimentos cirúrgicos importantes ou radioterapia de feixe externo dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
3. Uso de outras drogas experimentais dentro de 28 dias antes da administração da droga em estudo.
4. Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal. As metástases cerebrais tratadas devem estar estáveis ​​por pelo menos 1 mês e requerem tratamento com menos de 10 mg/dia equivalente a prednisona por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
5. Exposição prévia a ipilimumabe ou bloqueio combinado de checkpoint.
6. Qualquer diagnóstico de doença autoimune. Pacientes com diabetes mellitus Tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, insuficiência adrenal em dose de reposição de esteróides, distúrbios da pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um desencadeador externo são autorizado a se matricular.
7. Grávidas e lactantes.
8. Histórico de melanoma uveal.
9. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (com exceção de infecção crônica ou curada por HBV ou HCV, que será permitida). Um resultado negativo documentado para HIV, HBV e HCV é suficiente.
10. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso e doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
11. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos.
12. Pacientes com histórico de qualquer toxicidade de grau 4 durante tratamento anterior com anti-PD-1 ou histórico de pneumonite de grau 3 ou superior.
13. Pacientes com histórico de neuropatia de Grau ≥2.
14. Prisioneiros ou pacientes encarcerados involuntariamente.
15. Crianças menores de 18 anos.
16. Pacientes que necessitam de hemodiálise.
17. Pacientes com história de alergia aos componentes do medicamento em estudo ou história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.