Ipilimumab w porównaniu z ipilimumabem plus niwolumabem u pacjentów z czerniakiem w stadium III-IV, u których doszło do progresji lub nawrotu choroby podczas leczenia inhibitorem PD-1

Główne kryteria włączenia:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Czerniak skóry stopnia IV lub czerniak skóry, akralny lub błony śluzowej stopnia III, który został uznany za nieoperacyjny. Pacjenci z historią czerniaka błony naczyniowej oka nie kwalifikują się.
2. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >10 mm za pomocą tomografii komputerowej (CT). Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) i oddzielną zmianę nadającą się do biopsji.
3. Dowód histologiczny czerniaka zweryfikowany i potwierdzony przez stronę rejestrującą.
4. Wcześniejsze leczenie białkiem programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1) lub inhibitorem programowanej śmierci-ligandu 1 (PD-L1) z udokumentowaną progresją choroby na ostatnim tomografii komputerowej. Progresję choroby definiuje się jako 1) pojawienie się nowej mierzalnej zmiany (>10 mm) w obrazowaniu przekrojowym lub badaniu fizykalnym LUB 2) powiększenie wcześniej wykrytych zmian w dwóch kolejnych badaniach obrazowych LUB 3) powiększenie wcześniej wykrytej zmiany z korelacyjną symptomatologią w jednym przekrojowym badaniu obrazowym. Pacjenci nadal kwalifikują się, jeśli mieli wcześniej odpowiedź na inhibitor PD-1, w tym pacjenci, którzy mieli całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby (SD). Pacjenci z pierwotną progresją są definiowani jako ci, którzy otrzymali terapię anty-PD-1 w ciągu 2 miesięcy od włączenia do badania. Pacjentów z nawrotem choroby definiuje się jako tych, którzy otrzymali ostatnią dawkę przeciwciała blokującego PD-1 ≥2 miesiące przed włączeniem do badania.
5. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali terapię uzupełniającą PD-1, u których rozwinęła się mierzalna choroba. Jednak musieli otrzymać ostatnią dawkę blokady PD-1 / PD-L1 w ciągu dwóch miesięcy od włączenia do tego badania. Zostaną one podzielone na straty z pacjentami z pierwotnie postępującą chorobą.
6. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
7. Wiek ≥ 18 lat.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group = 0 lub 1 lub odpowiednik Statusu sprawności Karnofsky'ego.

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Białe krwinki >2 000/mikrolitr (ml)
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów >1500/ml
   3. Płytki >100 000/ml
   4. Hemoglobina > 9,0 g/dl
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 X górna granica normy instytucji
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy instytucji dla pacjentów bez współistniejących przerzutów do wątroby, LUB ≤ 5 x górna granica normy instytucji dla pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5x LUB klirens kreatyniny co najmniej 40
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 50 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych.
11. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania akceptowalnych metod antykoncepcji.
12. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
13. Gotowość do poddania się biopsji miejsca przerzutu lub miejsca choroby nieoperacyjnej przed randomizacją.

Główne kryteria wykluczenia:

1. Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem tych, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjentów z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i / lub pacjentów z łagodnymi wtórnymi nowotworami złośliwymi, niewymagającymi aktywnego leczenia, kwalifikuje się. Skonsultuj się z Monitorem Medycznym badania, jeśli nie masz pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej.
2. Wszelkie poważne zabiegi chirurgiczne lub radioterapia wiązką zewnętrzną w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku.
3. Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku.
4. Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy. Leczone przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 1 miesiąc i wymagać leczenia równoważnikiem prednizonu w dawce mniejszej niż 10 mg/dobę przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
5. Wcześniejsza ekspozycja na ipilimumab lub złożoną blokadę punktów kontrolnych.
6. Każda diagnoza choroby autoimmunologicznej. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, niewydolnością kory nadnerczy przyjmującą kortykosteroidy w dawce zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, są dopuszczony do wpisu.
7. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
8. Historia czerniaka błony naczyniowej oka.
9. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem przewlekłego lub czystego zakażenia HBV lub HCV, które będzie dozwolone). Wystarczy raz udokumentowany wynik ujemny w kierunku HIV, HBV i HCV.
10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja i choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
11. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Dozwolone są steroidy wziewne lub miejscowe oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi.
12. Pacjenci z toksycznością 4. stopnia w wywiadzie podczas wcześniejszego leczenia anty-PD-1 lub zapaleniem płuc stopnia 3. lub wyższego w wywiadzie.
13. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 w wywiadzie.
14. Więźniowie lub pacjenci niedobrowolnie uwięzieni.
15. Dzieci poniżej 18 roku życia.
16. Pacjenci wymagający hemodializy.
17. Pacjenci z alergią na badane składniki leku w wywiadzie lub ciężką reakcją nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w wywiadzie.