Ipilimumab frente a ipilimumab más nivolumab en pacientes con melanoma en estadio III-IV que han progresado o recaído con la terapia con inhibidores de PD-1

Principales Criterios de Inclusión:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Melanoma cutáneo en estadio IV o melanoma cutáneo, acral o mucoso en estadio III que se considera inoperable. Los pacientes con antecedentes de melanoma uveal no son elegibles.
2. Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >20 mm con técnicas convencionales o >10 mm con tomografía computarizada (TC). Los pacientes deben tener al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) y una lesión separada susceptible de biopsia.
3. Prueba histológica de melanoma revisada y confirmada por el sitio de inscripción.
4. Tratamiento previo con un inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) con progresión documentada de la enfermedad en la tomografía computarizada más reciente. La progresión de la enfermedad se define como 1) la aparición de una nueva lesión medible (>10 mm) en imágenes transversales o examen físico O 2) agrandamiento de lesiones previamente detectadas en dos estudios de imágenes consecutivos O 3) agrandamiento de una lesión previamente detectada con sintomatología correlativa en un estudio de imagen transversal. Los pacientes siguen siendo elegibles si tuvieron una respuesta previa a un inhibidor de PD-1, incluidos los pacientes que tuvieron una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable (SD). Los pacientes primarios en progresión se definen como aquellos que recibieron terapia anti-PD-1 dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción en el estudio. Los pacientes con enfermedad recidivante se definen como aquellos que recibieron su última dosis de anticuerpo bloqueador de PD-1 ≥2 meses antes de la inscripción.
5. Los pacientes que recibieron terapia adyuvante con PD-1 y que luego desarrollaron una enfermedad medible son elegibles. Sin embargo, deben haber recibido su última dosis de bloqueo de PD-1/PD-L1 dentro de los dos meses posteriores a la inscripción en este estudio. Se estratificarán con pacientes que tienen enfermedad progresiva primaria.
6. Esperanza de vida mayor a 3 meses.
7. Edad ≥ 18 años.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group = 0 o 1 o el equivalente del estado funcional de Karnofsky.

9. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

   1. Glóbulos blancos >2, 000/microlitro (mcL)
   2. Recuento absoluto de neutrófilos >1500/mcL
   3. Plaquetas >100.000/mcL
   4. Hemoglobina > 9,0 g/dL
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 X el límite superior normal de la institución
   6. Aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica)/alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica) ≤ 2,5 X el límite superior normal de la institución para pacientes sin metástasis hepáticas simultáneas, O ≤ 5 X el límite superior normal de la institución para pacientes con metástasis hepáticas simultáneas
   7. Creatinina sérica < 1,5x O aclaramiento de creatinina de al menos 40
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio. Una mujer en edad fértil se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 50 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres en edad reproductiva deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos aceptables.
12. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
13. Voluntad de someterse a una biopsia del sitio metastásico o del sitio de la enfermedad no resecable antes de la aleatorización.

Principales Criterios de Exclusión:

1. Son elegibles los antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto aquellos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes que no requieren terapia activa. Consulte el Monitor médico del estudio si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen los requisitos especificados anteriormente.
2. Cualquier procedimiento quirúrgico mayor o radioterapia de haz externo dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
3. Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
4. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. Las metástasis cerebrales tratadas deben haber sido estables durante al menos 1 mes y requerir tratamiento con menos de 10 mg/día del equivalente de prednisona durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
5. Exposición previa a ipilimumab o bloqueo combinado de puntos de control.
6. Cualquier diagnóstico de enfermedad autoinmune. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, insuficiencia suprarrenal con dosis de reemplazo de esteroides, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo son permitido matricularse.
7. Mujeres embarazadas y mujeres lactantes.
8. Antecedentes de melanoma uveal.
9. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o eliminada por el VHB o el VHC, que estará permitida). El resultado negativo una vez documentado para VIH, VHB y VHC es suficiente.
10. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa y enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
11. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona.
12. Pacientes con antecedentes de cualquier toxicidad de grado 4 durante el tratamiento previo con anti-PD-1 o antecedentes de neumonitis de grado 3 o superior.
13. Pacientes con antecedentes de neuropatía de grado ≥2.
14. Prisioneros o pacientes que son encarcelados involuntariamente.
15. Niños menores de 18 años.
16. Pacientes que requieren hemodiálisis.
17. Pacientes con antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio o antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.