Ipilimumab versus Ipilimumab plus nivolumab bij patiënten met stadium III-IV melanoom die progressief of teruggevallen zijn op PD-1-remmertherapie

Belangrijkste opnamecriteria:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Stadium IV huidmelanoom of stadium III huid-, acraal- of slijmvliesmelanoom dat als onbruikbaar wordt beschouwd. Patiënten met een voorgeschiedenis van oogmelanoom komen niet in aanmerking.
2. Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >20 mm met conventionele technieken of als >10 mm met computertomografie (CT)-scan. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) en een afzonderlijke laesie die vatbaar is voor biopsie.
3. Histologisch bewijs van melanoom beoordeeld en bevestigd door de inschrijvingssite.
4. Eerdere behandeling met een geprogrammeerde celdood eiwit 1 (PD-1) of geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1)-remmer met gedocumenteerde ziekteprogressie op de meest recente CT-scan. Progressie van de ziekte wordt gedefinieerd als 1) het verschijnen van een nieuwe meetbare laesie (> 10 mm) bij dwarsdoorsnedebeeldvorming of lichamelijk onderzoek OF 2) vergroting van eerder gedetecteerde laesies bij twee opeenvolgende beeldvormende onderzoeken OF 3) vergroting van een eerder gedetecteerde laesie met correlatieve symptomatologie op één transversaal beeldvormingsonderzoek. Patiënten blijven in aanmerking komen als ze eerder op een PD-1-remmer hebben gereageerd, inclusief patiënten met een volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte (SD). Primair progressieve patiënten worden gedefinieerd als degenen die anti-PD-1-therapie kregen binnen 2 maanden na inschrijving in het onderzoek. Patiënten met recidiverende ziekte worden gedefinieerd als degenen die hun laatste dosis PD-1-blokkerende antilichamen ≥2 maanden voorafgaand aan inschrijving hebben gekregen.
5. Patiënten die adjuvante PD-1-therapie hebben gekregen en vervolgens een meetbare ziekte ontwikkelen, komen in aanmerking. Ze moeten echter hun laatste dosis PD-1/PD-L1-blokkade hebben gekregen binnen twee maanden na deelname aan dit onderzoek. Ze zullen worden gestratificeerd met patiënten met primaire progressieve ziekte.
6. Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
7. Leeftijd ≥ 18 jaar.
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus = 0 of 1 of Karnofsky Performance Status equivalent.

9. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Witte bloedcellen >2.000/microliter (mcL)
   2. Absoluut aantal neutrofielen >1.500/mcl
   3. Bloedplaatjes >100.000/mcl
   4. Hemoglobine > 9,0 g/dl
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 X de bovengrens van normaal van de instelling
   6. Aspartaataminotransferase (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase)/alanineaminotransferase (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase) ≤ 2,5 x de bovengrens van normaal van de instelling voor patiënten zonder gelijktijdige levermetastasen, OF ≤ 5 x de bovengrens van normaal van de instelling voor patiënten met gelijktijdige levermetastasen
   7. Serumcreatinine < 1,5x OF creatinineklaring van minimaal 40
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 50 jaar zonder andere biologische of fysiologische oorzaken.
11. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en mannen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden toe te passen.
12. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
13. Bereidheid om voorafgaand aan randomisatie een biopsie te ondergaan van de metastatische plaats of de plaats van niet-reseceerbare ziekte.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit, behalve degenen die 3 jaar ziektevrij zijn geweest, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten die geen actieve therapie nodig hebben, komen in aanmerking. Raadpleeg de Medical Monitor van het onderzoek als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten.
2. Elke grote chirurgische ingreep of uitwendige bestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Behandelde hersenmetastasen moeten gedurende ten minste 1 maand stabiel zijn en behandeling met minder dan 10 mg/dag prednison-equivalent gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel vereisen.
5. Eerdere blootstelling aan ipilimumab of gecombineerde checkpointblokkade.
6. Elke diagnose van auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, bijnierinsufficiëntie bij vervangingsdosis steroïden, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling behoeven, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn toegestaan ​​om in te schrijven.
7. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
8. Geschiedenis van oogmelanoom.
9. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- of HCV-infectie, die is toegestaan). Een eenmaal gedocumenteerd negatief resultaat voor HIV, HBV en HCV is voldoende.
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie en psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
11. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van een graad 4-toxiciteit tijdens eerdere anti-PD-1-behandeling of een voorgeschiedenis van graad 3 of hogere pneumonitis.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van graad ≥2 neuropathie.
14. Gevangenen of patiënten die onvrijwillig zijn opgesloten.
15. Kinderen onder de 18 jaar.
16. Patiënten die hemodialyse nodig hebben.
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor geneesmiddelcomponenten of een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.