Ipilimumab vs Ipilimumab Plus Nivolumab hos pasienter med stadium III-IV melanom som har progrediert eller fått tilbakefall på PD-1-hemmerterapi

Hovedinkluderingskriterier:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Stage IV kutant melanom eller Stage III kutant, akralt eller mukosalt melanom som er dømt inoperabelt. Pasienter med en historie med uveal melanom er ikke kvalifisert.
2. Målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >10 mm med datastyrt tomografi (CT) skanning. Pasienter må ha minst én målbar lesjon ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) og en separat lesjon som kan biopsi.
3. Histologiske bevis på melanom gjennomgått og bekreftet av registreringsstedet.
4. Tidligere behandling med programmert celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmert dødsligand 1 (PD-L1) hemmer med dokumentert sykdomsprogresjon på siste CT-skanning. Sykdomsprogresjon er definert som 1) utseendet til en ny målbar lesjon (>10 mm) ved tverrsnittsavbildning eller fysisk undersøkelse ELLER 2) forstørrelse av tidligere påviste lesjoner på to påfølgende bildestudier ELLER 3) forstørrelse av en tidligere oppdaget lesjon med korrelativ symptomatologi på en tverrsnittsavbildningsstudie. Pasienter forblir kvalifiserte hvis de hadde en tidligere respons på en PD-1-hemmer, inkludert pasienter som hadde en fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom (SD). Primære progredierende pasienter er definert som de som mottok anti-PD-1-behandling innen 2 måneder etter studieregistrering. Pasienter med residiverende sykdom er definert som de som fikk sin siste dose av PD-1-blokkerende antistoff ≥2 måneder før registrering.
5. Pasienter som fikk adjuvant PD-1-behandling som deretter utvikler målbar sykdom er kvalifisert. De må imidlertid ha fått sin siste dose av PD-1/PD-L1-blokkade innen to måneder etter påmelding til denne studien. De vil bli stratifisert med pasienter som har primær progressiv sykdom.
6. Forventet levetid på mer enn 3 måneder.
7. Alder ≥ 18 år gammel.
8. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus = 0 eller 1 eller Karnofsky Performance Status tilsvarende.

9. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   1. Hvite blodlegemer >2 000/mikroliter (mcL)
   2. Absolutt nøytrofiltall >1500/mcL
   3. Blodplater >100 000/mcL
   4. Hemoglobin > 9,0 g/dL
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 X institusjonens øvre normalgrense
   6. Aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase)/alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodrueuvtransaminase) ≤ 2,5 X institusjonens øvre normalgrense for pasienter uten samtidige levermetastaser, ELLER ≤ 5 X institusjonens øvre metastasergrense for samtidig normalverdi for pasienter
   7. Serumkreatinin < 1,5x ELLER kreatininclearance på minst 40
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 24 timer før oppstart av studiemedikamentet. En kvinne i fertil alder er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneder med amenoré hos en kvinne over 50 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker.
11. Kvinner i fertil alder og menn med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere akseptable prevensjonsmetoder.
12. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
13. Vilje til å gjennomgå biopsi av metastatisk sted eller sted for ikke-opererbar sykdom før randomisering.

Hovedekskluderingskriterier:

1. Anamnese med annen malignitet bortsett fra de som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter som ikke krever aktiv terapi, er kvalifisert. Konsulter studien Medical Monitor hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor.
2. Eventuelle større kirurgiske prosedyrer eller ekstern strålebehandling innen 14 dager før studiemedikamentadministrasjon.
3. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager før administrasjon av studielegemiddel.
4. Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Behandlede hjernemetastaser må ha vært stabile i minst 1 måned og kreve behandling med mindre enn 10 mg/dag prednisonekvivalenter i minst 2 uker før administrasjon av studiemedisin.
5. Tidligere eksponering for enten ipilimumab eller kombinert sjekkpunktblokade.
6. Enhver diagnose av autoimmun sykdom. Pasienter med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, binyrebarksvikt på erstatningsdosesteroider, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, er tillatelse til å melde seg på.
7. Gravide og ammende kvinner.
8. Historie med uveal melanom.
9. Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av kronisk eller ryddet HBV- eller HCV-infeksjon, som vil være tillatt). En gang dokumentert negativt resultat for HIV, HBV og HCV er tilstrekkelig.
10. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon og psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
11. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt.
12. Pasienter med historie med grad 4 toksisitet under tidligere anti PD-1 behandling eller historie med grad 3 eller høyere pneumonitt.
13. Pasienter med en historie med grad ≥2 nevropati.
14. Fanger eller pasienter som er ufrivillig fengslet.
15. Barn under 18 år.
16. Pasienter som trenger hemodialyse.
17. Pasienter med en historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter eller historie med en alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et hvilket som helst monoklonalt antistoff.