Ipilimumab vs Ipilimumab Plus Nivolumab hos patienter med trin III-IV melanom, der har progredieret eller recidiveret på PD-1-hæmmerterapi

Hovedinkluderingskriterier:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Stage IV kutant melanom eller Stage III kutan, acral eller slimhinde melanom, der vurderes inoperabel. Patienter med en historie med uvealt melanom er ikke kvalificerede.
2. Målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >20 mm med konventionelle teknikker eller som >10 mm med computeriseret tomografi (CT) scanning. Patienter skal have mindst én målbar læsion ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) og en separat læsion, der kan biopsi.
3. Histologisk bevis for melanom gennemgået og bekræftet af tilmeldingsstedet.
4. Tidligere behandling med en programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmeret dødsligand 1 (PD-L1) hæmmer med dokumenteret sygdomsprogression på seneste CT-scanning. Progression af sygdom er defineret som 1) forekomsten af ​​en ny målbar læsion (>10 mm) ved tværsnitsbilleddannelse eller fysisk undersøgelse ELLER 2) forstørrelse af tidligere påviste læsioner på to på hinanden følgende billeddiagnostiske undersøgelser ELLER 3) forstørrelse af en tidligere påvist læsion med korrelativ symptomatologi på en tværsnitsbilleddannelsesundersøgelse. Patienter forbliver kvalificerede, hvis de havde et tidligere respons på en PD-1-hæmmer, inklusive patienter, der havde et fuldstændigt respons, delvist respons eller stabil sygdom (SD). Primære progredierende patienter defineres som dem, der modtog anti-PD-1-behandling inden for 2 måneder efter indskrivningen i undersøgelsen. Patienter med recidiverende sygdom defineres som dem, der modtog deres sidste dosis PD-1-blokerende antistof ≥2 måneder før indskrivning.
5. Patienter, der modtog adjuverende PD-1-behandling, som derefter udvikler målbar sygdom, er kvalificerede. De skal dog have modtaget deres sidste dosis af PD-1/PD-L1 blokade inden for to måneder efter tilmelding til denne undersøgelse. De vil blive stratificeret med patienter, der har primær progressiv sygdom.
6. Forventet levetid på mere end 3 måneder.
7. Alder ≥ 18 år.
8. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus = 0 eller 1 eller tilsvarende Karnofsky Performance Status.

9. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Hvide blodlegemer >2.000/mikroliter (mcL)
   2. Absolut neutrofiltal >1.500/mcL
   3. Blodplader >100.000/mcL
   4. Hæmoglobin > 9,0 g/dL
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 X institutionens øvre normalgrænse
   6. Aspartataminotransferase (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase)/alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase) ≤ 2,5 X institutions øvre normalgrænse for patienter uden samtidige levermetastaser, ELLER ≤ 5 X institutions øvre normalværdi for patienter med levermetastaser samtidig med normalværdi
   7. Serumkreatinin < 1,5x ELLER kreatininclearance på mindst 40
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet. En kvinde i den fødedygtige alder defineres som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi) eller ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 50 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager.
11. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med reproduktionspotentiale skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder.
12. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
13. Vilje til at gennemgå biopsi af metastatisk sted eller sted for ikke-operabel sygdom før randomisering.

Vigtigste ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med en anden malignitet bortset fra dem, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, der ikke kræver aktiv behandling, er berettiget. Konsulter undersøgelsens Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor.
2. Eventuelle større kirurgiske indgreb eller ekstern strålebehandling inden for 14 dage før administration af studielægemidlet.
3. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage før administration af undersøgelseslægemidlet.
4. Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Behandlede hjernemetastaser skal have været stabile i mindst 1 måned og kræve behandling med mindre end 10 mg/dag prednisonækvivalent i mindst 2 uger før indgivelse af studielægemidlet.
5. Forudgående eksponering for enten ipilimumab eller kombineret kontrolpunktblokade.
6. Enhver diagnose af autoimmun sygdom. Patienter med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, binyrebarkinsufficiens på erstatningsdosissteroider, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, er tilladt at tilmelde sig.
7. Gravide og ammende kvinder.
8. Historie om uveal melanom.
9. Kendt Human Immundefekt Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV) infektion (med undtagelse af kronisk eller elimineret HBV eller HCV infektion, som vil være tilladt). En gang dokumenteret negativt resultat for HIV, HBV og HCV er tilstrækkeligt.
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion og psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
11. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt.
12. Patienter med anamnese med grad 4 toksicitet under tidligere anti PD-1 behandling eller historie med grad 3 eller højere pneumonitis.
13. Patienter med en historie med grad ≥2 neuropati.
14. Fanger eller patienter, der er ufrivilligt fængslet.
15. Børn under 18 år.
16. Patienter, der har behov for hæmodialyse.
17. Patienter med en historie med allergi over for at studere lægemiddelkomponenter eller historie med en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.