Ipilimumab vs Ipilimumab Plus Nivolumab in pazienti con melanoma in stadio III-IV che hanno avuto progressione o recidiva con terapia con inibitori del PD-1

Principali criteri di inclusione:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Melanoma cutaneo in stadio IV o melanoma cutaneo, acrale o della mucosa in stadio III giudicato inoperabile. I pazienti con una storia di melanoma uveale non sono ammissibili.
2. Malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con tomografia computerizzata (TC). I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) e una lesione separata suscettibile di biopsia.
3. Prova istologica di melanoma esaminata e confermata dal sito di iscrizione.
4. Precedente trattamento con un inibitore della proteina 1 della morte programmata delle cellule (PD-1) o del ligando della morte programmata 1 (PD-L1) con progressione documentata della malattia all'ultima scansione TC. La progressione della malattia è definita come 1) comparsa di una nuova lesione misurabile (>10 mm) all'imaging trasversale o all'esame obiettivo OPPURE 2) ingrandimento di lesioni precedentemente rilevate in due studi di imaging consecutivi OPPURE 3) ingrandimento di una lesione precedentemente rilevata con sintomatologia correlata in uno studio di imaging trasversale. I pazienti rimangono idonei se hanno avuto una precedente risposta a un inibitore PD-1, inclusi i pazienti che hanno avuto una risposta completa, una risposta parziale o una malattia stabile (DS). I pazienti con progressione primaria sono definiti come quelli che hanno ricevuto una terapia anti-PD-1 entro 2 mesi dall'arruolamento nello studio. I pazienti con malattia recidivante sono definiti come quelli che hanno ricevuto l'ultima dose di anticorpo bloccante PD-1 ≥2 mesi prima dell'arruolamento.
5. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante PD-1 che poi sviluppano una malattia misurabile. Tuttavia, devono aver ricevuto l'ultima dose di blocco PD-1/PD-L1 entro due mesi dall'arruolamento in questo studio. Saranno stratificati con pazienti con malattia primaria progressiva.
6. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
7. Età ≥ 18 anni.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group = 0 o 1 o performance status Karnofsky equivalente.

9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Globuli bianchi >2.000/microlitro (mcL)
   2. Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
   3. Piastrine >100.000/mcL
   4. Emoglobina > 9,0 g/dL
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 X limite superiore normale dell'istituto
   6. Aspartato aminotransferasi (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica)/alanina aminotransferasi (transaminasi glutammica piruvica sierica) ≤ 2,5 X limite superiore della norma dell'istituto per i pazienti senza concomitanti metastasi epatiche, O ≤ 5 X limite superiore della norma dell'istituto per i pazienti con concomitanti metastasi epatiche
   7. Creatinina sierica < 1,5x OPPURE clearance della creatinina di almeno 40
10. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. Una donna in età fertile è definita come qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o non sia in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 50 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.
11. Le donne in età fertile e gli uomini con potenziale riproduttivo devono essere disposti a praticare metodi contraccettivi accettabili.
12. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
13. Disponibilità a sottoporsi a biopsia del sito metastatico o del sito di malattia non resecabile prima della randomizzazione.

Principali criteri di esclusione:

1. Anamnesi di un altro tumore maligno, ad eccezione di coloro che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e / o pazienti con tumori secondari indolenti che non richiedono terapia attiva, sono ammissibili. Consultare lo studio Medical Monitor se non si è sicuri che i secondi tumori maligni soddisfino i requisiti sopra specificati.
2. - Eventuali procedure chirurgiche importanti o radioterapia a fasci esterni entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
3. Uso di altri farmaci sperimentali nei 28 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio.
4. Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale. Le metastasi cerebrali trattate devono essere stabili da almeno 1 mese e richiedere un trattamento con meno di 10 mg/die di prednisone equivalente per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
5. Precedente esposizione a ipilimumab o blocco combinato del checkpoint.
6. Qualsiasi diagnosi di malattia autoimmune. Pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, insufficienza surrenalica con dose sostitutiva di steroidi, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno. permesso di iscriversi.
7. Donne in gravidanza e in allattamento.
8. Storia di melanoma uveale.
9. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV o HCV cronica o eliminata, che sarà consentita). È sufficiente un risultato negativo una volta documentato per HIV, HBV e HCV.
10. Malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva e malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
11. - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
12. Pazienti con anamnesi di qualsiasi tossicità di grado 4 durante un precedente trattamento anti PD-1 o anamnesi di polmonite di grado 3 o superiore.
13. Pazienti con una storia di neuropatia di grado ≥2.
14. Detenuti o pazienti incarcerati involontariamente.
15. Bambini di età inferiore ai 18 anni.
16. Pazienti che necessitano di emodialisi.
17. Pazienti con una storia di allergia da studiare componenti del farmaco o storia di una grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.