Epigenetische Merkmale von FoxP3 bei Kindern mit Kuhmilchallergie

Epigenetische Mechanismen wurden mit der Pathogenese von Nahrungsmittelallergien in Verbindung gebracht. Die Forscher zeigten zuvor, dass der Toleranzerwerb bei Kindern mit Immunglobulin-E- (IgE)-vermittelter Kuhmilchallergie (CMA) durch epigenetische Modulation der Th1- und Th2-Zytokin-Gene angetrieben wird. Ein regulatorischer T-Zell (Treg) supprimierender Phänotyp, der durch eine stabile Expression des Transkriptionsfaktors „Forkhead Box Protein 3“ (FoxP3) gekennzeichnet ist, spielt eine zentrale Rolle bei der Nahrungsmitteltoleranz. Die FoxP3-mRNA-Expression ist bei Kindern mit atopischem Asthma oder IgE-vermittelter Nahrungsmittelallergie geringer als bei gesunden Kindern. Die stabile FoxP3-Expression erfordert eine vollständige CpG-Demethylierung seiner Transkriptionsregulationsregionen, und darüber hinaus wurde die Hypermethylierung des FoxP3-Gens mit einer reduzierten Treg-Funktion und Allergie in Verbindung gebracht.

DNA-Methylierung ist eine biologisch und chemisch stabile epigenetische Modifikation, die langfristige Genexpressionsmuster fixiert. Der Demethylierungsstatus von FoxP3 in einer hochkonservierten Region innerhalb der Treg-spezifischen demethylierten Region (TSDR), einer CpG-reichen, auf der zweiten konservierten nichtkodierenden Sequenz von FoxP3 (CNS2) gelegenen, ist auf Tregs beschränkt. Die Transkriptionsaktivität des TSDR wird im Wesentlichen durch seinen Methylierungsstatus bestimmt: Es ist in seinem methylierten Zustand vollständig inaktiv, aber wenn das TSDR demethyliert ist, können Transkriptionsfaktoren wie Ets-1 und Creb an das TSDR binden. Die TSDR-demethylierte und offene Chromatinkonformation im Foxp3-Locus führt zu einem stabilen, phänotypdifferenzierten Foxp3+ Treg. FoxP3 TSDR-Demethylierung in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) wurde mit einer verringerten atopischen Sensibilisierung und Asthma bei Kindern in Verbindung gebracht. Die epigenetische Regulation antigeninduzierter T-Zell-Untergruppen kann einen Zustand der Immuntoleranz bei Nahrungsmittelallergien vorhersagen. Tatsächlich verringerte sich die DNA-Methylierung des FoxP3-Gens in Tregs während des oralen Toleranzerwerbs bei Patienten mit Erdnussallergie, die sich einer oralen Immuntherapie unterzogen. Das Ziel dieser Studie war es, die epigenetische Regulation des FoxP3-Gens bei Kindern mit IgE-vermittelter CMA weiter zu untersuchen.