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Wirksamkeit von Eltrombopag plus Lenalidomid-Kombinationstherapie bei Patienten mit IPSS-myelodysplastischem Syndrom mit niedrigem und mittlerem Risiko und isoliertem del5q

21. September 2018 aktualisiert von: Associazione Qol-one

Wirksamkeit von Eltrombopag plus Lenalidomid-Kombinationstherapie bei Patienten mit IPSS Myelodysplastischem Syndrom mit niedrigem und mittlerem Risiko mit isoliertem del5q: eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie – QOL-ONE Rev2MDS

Myelodysplastische Syndrome (MDS) dominieren bei älteren Patienten und sind durch ineffiziente Erythropoese und periphere Zytopenien gekennzeichnet. Die unterstützende Behandlung stellt bei den meisten Patienten nach wie vor die wichtigste Therapieoption dar. Die Lebensqualität wird hauptsächlich durch Anämie und durch Einschränkungen aufgrund der Abhängigkeit von Transfusionen, Thrombozytopenie und Neutropenie beeinträchtigt. Die einzige verfügbare Behandlung für schwere Thrombozytopenie besteht aus PLT-Transfusionen, hauptsächlich bei Vorliegen von Blutungen.

Bei Patienten mit MDS mit niedrigem und intermediärem Risiko 1 und einer isolierten zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie ist die Transfusionsabhängigkeit von roten Blutkörperchen (RBC) eine weit verbreitete Erkrankung. Für diese letzteren Patienten, die eine Transfusionsabhängigkeit erreichen, wurde Lenalidomid, ein immunmodulatorisches Medikament, von der FDA und der EMA zugelassen. Es wurde gezeigt, dass das Medikament signifikante erythroide (ca. 65 %) und zytogenetische Reaktionen induziert, die mit einem Überlebensvorteil in Verbindung gebracht wurden. Bei Patienten mit MDS mit del5q und Erythropoietin-Serumspiegeln > 500 miU/l induziert eine Lenalidomid-Dosierung von 10 mg/Tag für 21 Tage alle 28 statt einer 5-mg-Dosierung höhere Raten von Transfusionsunabhängigkeit und zytogenetischem Ansprechen mit Tendenz zum Überleben Vorteil. Daher beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenalidomid 10 mg p.o. einmal täglich an den Tagen 1-21 von sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 0,5 Gi/l und/oder die PLT-Zahl < 25 Gi/l ist.

Bei Patienten, die anfänglich mit 10 mg dosiert wurden und bei denen eine Thrombozytopenie < 25 Gi/l (45-75 %) auftritt, wird empfohlen, die Behandlung mit Lenalidomid zu unterbrechen, bis die PLT-Zahl wieder auf ≥ 25 Gi/l bei mindestens 2 Gelegenheiten für ≥ 7 zurückkehrt Tagen oder wenn sich die PLT-Zahl zu einem beliebigen Zeitpunkt auf ≥ 50 Gi/l erholt, Lenalidomid mit einer Dosisreduktion von 50 % wieder aufzunehmen.

Eltrombopag ist ein oral bioverfügbarer Agonist des Thrombopoietin-Rezeptors. Es hat sich gezeigt, dass Eltrombopag bei Patienten mit MDS und akuter myeloischer Leukämie weder die Proliferation noch die klonogene Wachstumskapazität von Knochenmarkblasten erhöht. Darüber hinaus induziert Eltrombopag eine Steigerung der Megakaryozyten-Differenzierung und der Bildung normaler Megakaryozyten-Kolonien. Diese Ergebnisse liefern die Begründung für weitere Forschungsarbeiten zu Eltrombopag zur Behandlung von Thrombozytopenie im Fall von MDS.

Vorläufige Ergebnisse einer laufenden randomisierten Studie, EQoL-MDS, zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei Thrombozytopenie mit niedrigem und mittlerem IPSS-Risiko MDS haben gezeigt, dass Eltrombopag in der Lage ist, die PLT-Zahlen bei etwa 65 % der Patienten ohne MDS signifikant zu erhöhen Zusätzliche Toxizität Darüber hinaus führte die Kombination von Lenalidomid und Eltrombopag zu signifikanten hemmenden Wirkungen auf das Wachstum von Leukämiekolonien in den meisten primären MDS- und AML-Proben. Am wichtigsten war jedoch, dass Eltrombopag in der Lage war, die anti-megakaryopoetischen Wirkungen von Lenalidomid in primären MDS-Patientenproben umzukehren. Diese Ergebnisse liefern eine vorklinische Begründung für die Verwendung dieser Kombination bei MDS und AML

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

2

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Angers, Frankreich
        • CHU d'Angers
      • Creteil, Frankreich
        • Centre Henri Mondor
      • Grenoble, Frankreich
        • CHU de GRENOBLE
      • Le Mans, Frankreich
        • Centre Le Mans
      • Limoges, Frankreich
        • CHRU de Limoges
      • Lyon, Frankreich
        • Centre Hospitalier LYON SUD
      • Marseille, Frankreich
        • Centre de Marseille
      • Nancy, Frankreich
        • CHU Brabois
      • Nantes, Frankreich
        • Centre de Nantes
      • Nice, Frankreich
        • Hôpital Archet 1
      • Nimes, Frankreich
        • Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
      • Rouen, Frankreich
        • Centre de Rouen, Centre Henri Becquerel
      • Toulouse, Frankreich
        • CHU Purpan
      • Tours, Frankreich
        • CHU de Bretonneau
  • Griechenland
      • Athens, Griechenland
        • "G.Gennimatas" General Hospital of Athens
      • Athens, Griechenland
        • University Hospital "Atticon",
      • Athens, Griechenland
        • University Hospital "Laikon"
      • Crete, Griechenland
        • University Hospital of Crete
      • Larissa, Griechenland
        • University Hospital of Larissa
      • Patras, Griechenland
        • University Hospital of Patras
      • Thessaloniki, Griechenland
        • "George Papanicolaou General Hospital of Thessaloniki
  • Italien
    • AL
      • Alessandria, AL, Italien
        • A.O. SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
    • AN
      • Ancona, AN, Italien
        • Ospedale Riuniti
    • AT
      • Asti, AT, Italien
        • Ospedale Cardinal Massaia
    • AV
      • Avellino, AV, Italien
        • A.O. S. Giovanni Moscati
    • CA
      • Cagliari, CA, Italien
        • Presidio Ospedaliero Oncologico Businco
    • CS
      • Cosenza, CS, Italien
        • Ospedale L'Annunziata
    • CT
      • Catania, CT, Italien
        • Ospedale Ferrarotto
      • Catania, CT, Italien
        • Ospedale Garibaldi
    • FG
      • San Giovanni Rotondo, FG, Italien
        • Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza
    • FI
      • Firenze, FI, Italien
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
    • LE
      • Lecce, LE, Italien
        • Ospedale Vito Fazzi
    • MB
      • Monza, MB, Italien
        • A.O. San Gerardo
    • MI
      • Milano, MI, Italien
        • IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico
      • Milano, MI, Italien
        • Ospedale Niguarda
    • PE
      • Pescara, PE, Italien
        • Ospedale Civile Spirito Santo
    • RC
      • Reggio Calabria, RC, Italien, 89100
        • Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli
    • RE
      • Reggio Emilia, RE, Italien
        • Arcispedale di Santa Maria Nuova
    • RM
      • Roma, RM, Italien
        • A.O. San Camillo Forlanini
      • Roma, RM, Italien
        • Ospedale Sant'Eugenio
      • Roma, RM, Italien
        • Policlinico Agostino Gemelli
      • Rome, RM, Italien
        • Azienda Ospedaliera Sant'Andrea
      • Rome, RM, Italien
        • IRCCS Istituto Regina Elena
      • Rome, RM, Italien
        • Ospedale Nuova Regina Margherita
      • Rome, RM, Italien
        • Policlinico Umberto I
      • Rome, RM, Italien
        • Policlinico Universitario Tor Vergata
    • SI
      • Siena, SI, Italien
        • Policlinico Santa Maria alle Scotte
    • TE
      • Terni, TE, Italien
        • A.O. Santa Maria
    • TO
      • Torino, TO, Italien
        • A.O. Citta' della Salute e della Scienza di Torino
      • Torino, TO, Italien
        • U.O. Citta' della Salute e della Scienza di Torino

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene Probanden (18 Jahre oder älter) mit MDS und niedrigem oder mittlerem IPSS-Risiko von 1 und del5q als einzelne Anomalie zum Zeitpunkt ihres Screenings und der Aufnahme in die Studie
  • Die Probanden dürfen keine vorherige Behandlung mit einem immunmodulierenden Mittel oder TPO-R-Agonisten erhalten haben
  • Die Probanden müssen gemäß den Kriterien der internationalen Arbeitsgruppe 2006 auf regelmäßige gepackte Erythrozytentransfusionen angewiesen sein und innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einen PLT-Wert von > 25 Gi/l aufweisen.
  • Absolute Neutrophilenzahlen (ANC) ≥ 0,5 GiL
  • Resistent oder refraktär gegenüber erythropoetischen Stimulanzien (ESAs) und/oder Serum-Erythropoetinspiegeln > 500 miU/l
  • Die Probanden müssen ungeeignet oder rückfällig oder refraktär sein, um Behandlungsoptionen von Azacitidin und Decitabin zu erhalten.
  • Die Probanden müssen über einen Zeitraum von 8 Wochen vor dem Screening über PLT-Zahl und RBC- und PLT-Transfusionsdaten verfügen.
  • Während der 2 Monate vor der Randomisierung müssen sich die Probanden einer grundlegenden BM-Untersuchung unterziehen, die alle folgenden Punkte umfasst: Zytomorphologie, Zytogenetik und Histologie
  • Der ECOG-Leistungsstatus muss 0-3 sein.
  • Die folgenden klinischen Chemien DÜRFEN die Obergrenze des normalen Referenzbereichs (ULN) NICHT überschreiten: Kreatinin, ALT, AST, Gesamtbilirubin (außer Gilbert-Syndrom), Gamma-GT und alkalische Phosphatase. Außerdem darf Albumin nicht mehr als 10 % unter der unteren Normgrenze (LLN) liegen.

  • Wenn das Subjekt die Kriterien für gebärfähiges Potenzial erfüllt:

    1. Negativer Schwangerschaftstest bei weiblichen Probanden innerhalb der 3 Tage vor Tag 1 des 1. Zyklus und wirksame Empfängnisverhütung für mindestens 4 Wochen.
    2. Das Subjekt praktiziert eine akzeptable Verhütungsmethode (in der Tabelle dokumentiert). Weibliche Probanden (oder weibliche Partner männlicher Probanden) müssen entweder im gebärfähigen Alter sein (Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur oder postmenopausal > 1 Jahr) oder im gebärfähigen Alter sein und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden 2 Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation, während der gesamten Studie und 28 Tage nach Abschluss oder vorzeitigem Abbruch der Studie.

  • Kriterien für nicht gebärfähige Frauen: Eine Patientin oder eine Partnerin eines männlichen Patienten gilt als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien:

    1. Alter ≥ 50 Jahre und natürliche Amenorrhoe seit ≥ 1 Jahr (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder während der Stillzeit schließt eine gebärfähige Fähigkeit nicht aus).
    2. Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bestätigt durch einen Gynäkologen
    3. Frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie
    4. XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterus-Agenesie.
  • Das Subjekt ist in der Lage, Protokollanforderungen und Anweisungen zu verstehen und einzuhalten.
  • Das Subjekt hat eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • MDS mit Intermediär-2 oder hohem IPSS-Risiko
  • Zusätzliche zytogenetische Anomalien
  • Transfusionsunabhängigkeit (TI) nach IWG-2006-Kriterien
  • Absolute Neutrophilenzahl < 0,5 Gi/L und/oder Thrombozytenzahl < 25 Gi/L
  • Vorgeschichte der Behandlung von Krebs mit systemischer Chemotherapie und / oder Strahlentherapie innerhalb der letzten 2 Jahre
  • Vorgeschichte der Behandlung mit immunmodulatorischen Arzneimitteln oder anderen TPO-R-Agonisten.
  • Thrombophilie, Thrombose in der Vorgeschichte, Herz-Kreislauf-Erkrankung (einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Grad III/IV der New York Heart Association [NYHA]) oder Arrhythmie, von der bekannt ist, dass sie das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht (z. Vorhofflimmern) oder Probanden mit einem QTc >450 ms (QTc >480 ms bei Probanden mit Schenkelblock)
  • Knochenmarkfibrose, die zu einer Unfähigkeit führt, Knochenmark zur Beurteilung zu aspirieren.
  • Leukozytose >=25.000/uL vor Tag 1 der Studienmedikation.
  • Monozytose > 1000/μl vor Tag 1 der Studienmedikation.
  • Weibliche Probanden, die stillen oder schwanger sind (positiver Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG]-Schwangerschaftstest im Serum oder Urin).
  • Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, alle in Abschnitt 6.4 dargestellten Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms sind erfüllt (siehe Abschnitt 6.4).
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Lenalidomid.
  • Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
  • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
  • Aktive und unkontrollierte Infektionen.
  • Personen, die mit Hepatitis B, C oder dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: DOPPELT

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm 1 (Eltrombopag)
Arm 1 ist der aktive Behandlungsarm
Arzneimittel: Eltrombopag/Revolade

Ab Tag 1 erhalten Patienten mit PLT-Werten von ≤ 100 Gi/l zu irgendeinem Zeitpunkt für maximal 36 Monate oral Eltrombopag.

Die Anfangsdosis hängt von der PLT-Zahl ab, die am Tag der ersten Eltrombopag-Dosis bestimmt wird. Bei Patienten mit einer PLT-Zahl von 70 bis 100 Gi/l beträgt die Anfangsdosis 50 mg/Tag. Bei Patienten mit PLT-Werten < 70 Gi/l beträgt die Anfangsdosis 100 mg/Tag. Die Dosis der Studienmedikation muss schrittweise alle 7 Tage um 50 mg bis zu einer Höchstdosis von 300 mg/Tag erhöht werden, bis PLT ≥ 100 Gi/L. Für ostasiatische Probanden ist eine Höchstdosis von 150 mg zulässig.

Arzneimittel: Lenalidomid
Alle Patienten erhalten alle 28 Tage 10 mg/Tag Lenalidomid oral über 21 Tage. Die Patienten erhalten eine Lenalidomid-Dosierung gemäß der Lenalidomid-Produktinformation. Patienten, die innerhalb der ersten 24 Wochen ein erythroides Ansprechen gemäß den Kriterien der IWG 2006 erreichen, werden die Behandlung mit Lenalidomid bis zum Fortschreiten oder aus anderen Gründen für einen dauerhaften Abbruch fortsetzen
Placebo-Komparator: Arm 2 (Placebo)
Arm 2 ist der Steuerarm
Arzneimittel: Lenalidomid
Alle Patienten erhalten alle 28 Tage 10 mg/Tag Lenalidomid oral über 21 Tage. Die Patienten erhalten eine Lenalidomid-Dosierung gemäß der Lenalidomid-Produktinformation. Patienten, die innerhalb der ersten 24 Wochen ein erythroides Ansprechen gemäß den Kriterien der IWG 2006 erreichen, werden die Behandlung mit Lenalidomid bis zum Fortschreiten oder aus anderen Gründen für einen dauerhaften Abbruch fortsetzen
Sonstiges: Placebo

Ab Tag 1 erhalten Patienten mit PLT-Werten von ≤ 100 Gi/l zu irgendeinem Zeitpunkt maximal 36 Monate lang orales Placebo.

Die Anfangsdosis hängt von der PLT-Zahl ab, die am Tag der ersten Placebo-Dosis bestimmt wird. Bei Patienten mit einer PLT-Zahl von 70 bis 100 Gi/l beträgt die Anfangsdosis 50 mg/Tag. Bei Patienten mit PLT-Werten < 70 Gi/l beträgt die Anfangsdosis 100 mg/Tag. Die Dosis der Studienmedikation muss schrittweise alle 7 Tage um 50 mg bis zu einer Höchstdosis von 300 mg/Tag erhöht werden, bis PLT ≥ 100 Gi/L. Für ostasiatische Probanden ist eine Höchstdosis von 150 mg zulässig.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Response (Patientennummer mit kombinierter Endpunkterfahrung)
Zeitfenster: 24 Wochen
Bewertung der Wirkung der Eltrombopag-Behandlung im Vergleich zu Placebo auf die Inzidenz des „zusammengesetzten Endpunkts“ (PLT < 25 Gi/l oder Blutungsereignis mit WHO-Blutungsscore > 1 oder Studienabbruch) in den ersten 24 Wochen nach Auftreten von PLT < 100 Gi/l
24 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ansprechen (Anzahl der Patienten mit kombinierter Endpunkterfahrung auf lange Sicht)
Zeitfenster: 36 Monate
Der zusammengesetzte Endpunkt während des gesamten Studienzeitraums
36 Monate
Sicherheit (Anzahl unerwünschter Ereignisse)
Zeitfenster: 36 Monate
Sicherheit und Verträglichkeit in Bezug auf die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AE) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE).
36 Monate
Zytogenetische Reaktionen
Zeitfenster: 36 Monate
Anteil des zytogenetischen Ansprechens gemäß den Kriterien der IWG 2006
36 Monate
Dauer der zytogenetischen Reaktion
Zeitfenster: 36 Monate
Dauer der zytogenetischen Reaktion
36 Monate
Hb ändert sich
Zeitfenster: 24 Wochen
Hb ändert sich innerhalb der ersten 24 Wochen.
24 Wochen
Erythroide Reaktion
Zeitfenster: 36 Monate
Erythroide Reaktion, Transfusionsunabhängigkeit (TI) und Dauer der TI.
36 Monate
Lebensqualität (QOL)
Zeitfenster: 36 Monate
Änderungen der QOL-Scores
36 Monate
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 36 Monate
Progressionsfreies Überleben ab Baseline
36 Monate
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 36 Monate
Gesamtüberleben ab Baseline
36 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Associazione Qol-one

Ermittler

  • Studienstuhl: Esther Natalie Oliva, MD, QOL-ONE Associazione Culturale e di Ricerca

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. September 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Oktober 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Oktober 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

10. Oktober 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. September 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. September 2018

Zuletzt verifiziert

1. September 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • QOL-ONE Rev2MDS

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

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