Mirvetuximab Soravtansin und Gemcitabinhydrochlorid bei der Behandlung von Patientinnen mit FRalpha-positivem rezidivierendem Ovarial-, primärem Peritoneal-, Eileiter-, Endometrium- oder dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten müssen einen der folgenden pathologisch dokumentierten rezidivierenden Tumortypen mit FRalpha-Positivität durch die Ventana-Immunhistochemie (IHC) haben:

  • Eierstock, primäres Peritoneal, Eileiter (mit Ausschluss niedriggradiger, klarzelliger oder sarkomatoider Histologien für Eierstockkrebs) >= 50 % der Tumorfärbung >= 2+ Intensität
  • Endometrium >= 50 % der Tumorfärbung >= 2+ Intensität
  • TNBC bestätigt durch Anamnese von HER2-negativ (bestätigt durch IHC 0, 1+ unabhängig vom Verhältnis der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]; IHC 2+ mit FISH-Verhältnis < 2,0 oder HER2-Genkopie < 6,0; FISH-Verhältnis von 0, was auf ein Gen hinweist Deletion, wenn positive und negative In-situ-Hybridisierungskontrollen vorhanden sind); Östrogenrezeptor (ER) negativ (bestätigt als ER-Expression = < 1 % positive Tumorkerne); Progesteronrezeptor (PR) negativ (bestätigt als PR-Expression =< 1 % positive Tumorkerne): >= 25 % der Tumorfärbung >= 1+ Intensität
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-nodale Läsionen >= 10 mm und kurze Achse für nodale Läsionen >= 15 mm); Patientinnen mit rezidivierendem Ovarial-, primärem Peritoneal-, Eileiterkrebs können nur einen biochemischen Rückfall erleiden, mit Ausgangswerten von CA-125 von mindestens dem 2-fachen der oberen Normgrenze (ULN)
• Die Behandlung mit zielgerichteten Wirkstoffen, Immuntherapie oder Hormonen ist erlaubt; Patienten kommen nur in Frage, wenn sie Standardbehandlungen erhalten haben und versagt haben oder eine Intoleranz gegenüber Standardbehandlungen aufwiesen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Dosis von IMGN853 und Gemcitabin eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Patienten müssen der Analyse von Archivgewebe zustimmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Bei den Patienten müssen die toxischen Wirkungen der letzten vorherigen Chemotherapie auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein (außer Alopezie).
• Kohorte A: Patienten mit TNBC dürfen nicht mehr als 4 Linien einer systemischen zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben; Patienten müssen Anthracyclin, Taxane, Capecitabin, Eribulin oder andere Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, erhalten haben und versagt haben oder diese nicht vertragen haben; Patienten müssen nicht auf alle diese Wirkstoffe versagen, wenn die Patienten nach Ansicht des Prüfarztes von einer Behandlung nach dem aktuellen Protokoll profitieren würden
• Kohorte B: Patientinnen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom haben möglicherweise bis zu 2 Linien einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten (adjuvant und eine Linie für rezidivierende Erkrankungen oder 2 Linien Chemotherapie für rezidivierendes Uteruskarzinom bei Patientinnen, die keine adjuvante Chemotherapie erhalten haben); Patienten müssen Platinmittel, Taxane, liposomales Doxorubicin oder andere Mittel, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen verleihen, erhalten haben und versagt haben oder diese nicht vertragen haben; Patienten müssen nicht auf alle diese Wirkstoffe versagen, wenn die Patienten nach Ansicht des Prüfarztes von einer Behandlung nach dem aktuellen Protokoll profitieren würden
• Kohorte C: Geeignete Patienten dürfen nicht mehr als 4 Linien einer systemischen zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben und müssen eine Krankheit haben, die gegenüber einer Platintherapie resistent ist (Krankheit, die während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss einer nachfolgenden Platintherapie fortschritt); primär platinrefraktäre Patienten sind berechtigt, sofern sie andere Eignungskriterien erfüllen; zusätzlich zu platinhaltigen Wirkstoffen müssen die Patienten Taxane, liposomales Doxorubicin oder andere Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen verleihen, erhalten haben und versagt haben oder diese nicht vertragen haben; Patienten müssen nicht auf alle diese Wirkstoffe versagen, wenn die Patienten nach Ansicht des Prüfarztes von einer Behandlung nach dem aktuellen Protokoll profitieren würden
• Kohorte C: Nur Patienten in dieser Kohorte benötigen eine einzelne Tumorbiopsie 48–72 Stunden nach der ersten Verabreichung von IMGN853 und Gemcitabin an Tag 1, Zyklus 1 der Behandlung, sofern dies sicher/durchführbar ist und kein signifikantes Risiko für den Patienten darstellt

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Gemcitabin
• Eine vorherige Behandlung mit FR-gerichteten Prüfsubstanzen ist nicht erlaubt
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie), biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestrahlt wurden
• Jede andere frühere Malignität, von der der Patient seit weniger als 3 Jahren krankheitsfrei war, mit Ausnahme von angemessen behandeltem und basalem oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ jeglicher Lokalisation
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen

• Schwerwiegende gleichzeitige Erkrankung oder klinisch relevante aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  • Bekannte aktive Hepatitis B oder C
  • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Varizella-Zoster-Virus (Gürtelrose)
  • Cytomegalovirus-Infektion
  • Jede andere bekannte gleichzeitige Infektionskrankheit, die intravenöse Antibiotika mit 2-wöchiger Studieneinschreibung erfordert
• Andere interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz und/oder QT-Intervall > 470 bei Frauen und > 450 bei Männern, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Geschichte der interstitiellen Pneumonitis
• Vorgeschichte einer Leberzirrhose
• Vorliegen einer peripheren Neuropathie > Grad 1
• Aktive oder chronische Hornhauterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: Sjögren-Syndrom, Fuchs-Hornhautdystrophie (behandlungsbedürftig), Hornhauttransplantation in der Anamnese, aktive herpetische Keratitis und auch aktive Augenerkrankungen, die eine laufende Behandlung/Überwachung erfordern, wie z -bedingte Makuladegeneration, die intravitreale Injektionen erfordert, aktive diabetische Retinopathie mit Makulaödem, Vorliegen eines Papillenödems und erworbenes monokulares Sehen
• Größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung oder kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Behandlungstag
• Vorgeschichte oder Anzeichen von thrombotischen oder hämorrhagischen Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Gemcitabin oder IMGN853 zurückzuführen sind
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Gemcitabin oder IMGN853 behandelt wird
• Erforderliche Einnahme von folathaltigen Nahrungsergänzungsmitteln (z. Folatmangel)