Mirvetuximab Soravtansine e Gemcitabina cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario recidivante FRalfa-positivo, peritoneale primario, tuba di Falloppio, endometriale o triplo negativo

Criterio di inclusione:

• Tutti i pazienti devono avere uno dei seguenti tipi di tumori ricorrenti patologicamente documentati con positività FRalfa dall'immunoistochimica Ventana (IHC):

  • Ovarico, peritoneale primario, tuba di Falloppio (con esclusione di istologie di basso grado, cellule chiare o sarcomatoide per carcinoma ovarico) >= 50% della colorazione del tumore >= 2+ intensità
  • Endometrio >= 50% della colorazione del tumore >= 2+ intensità
  • TNBC confermato dall'anamnesi di HER2-negativo (confermato da IHC 0, 1+ indipendentemente dal rapporto di ibridazione in situ fluorescente [FISH]; IHC 2+ con rapporto FISH < 2,0 o copia del gene HER2 < 6,0; rapporto FISH di 0, che indica gene delezione; quando sono presenti controlli di ibridazione in situ positivi e negativi); recettore degli estrogeni (ER) negativo (confermato come espressione di ER = < 1% nuclei tumorali positivi); recettore del progesterone (PR) negativo (confermato come espressione PR = < 1% nuclei tumorali positivi): >= 25% della colorazione del tumore >= 1+ intensità
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali >= 10 mm e asse corto per lesioni linfonodali >= 15 mm); le pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, peritoneale primario, delle tube di Falloppio possono avere solo recidiva biochimica, con valori basali di CA-125 almeno 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• È consentito il trattamento con agenti mirati, immunoterapia o ormoni; i pazienti sono ammissibili solo se hanno ricevuto e fallito, o sono stati intolleranti ai trattamenti standard noti per conferire benefici clinici
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L, determinata entro 14 giorni dalla registrazione
• Piastrine >= 100 x 10^9/L, determinate entro 14 giorni dalla registrazione
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), determinato entro 14 giorni dalla registrazione
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale, determinato entro 14 giorni dalla registrazione
• Fosfatasi alcalina = < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale, determinato entro 14 giorni dalla registrazione
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale, determinati entro 14 giorni dalla registrazione
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IMGN853 e gemcitabina
• I pazienti devono acconsentire all'analisi sul tessuto d'archivio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono avere una risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente al grado 1 o inferiore (tranne l'alopecia)
• Coorte A: i pazienti con TNBC non devono aver ricevuto più di 4 linee di chemioterapia citotossica sistemica; i pazienti devono aver ricevuto e fallito, o essere stati intolleranti ad antracicline, taxani, capecitabina, eribulina o altri agenti noti per conferire benefici clinici; i pazienti non sono tenuti a fallire tutti questi agenti se, a parere dello sperimentatore, i pazienti trarrebbero beneficio dal trattamento con il protocollo attuale
• Coorte B: le pazienti con carcinoma endometriale ricorrente possono aver ricevuto fino a 2 linee di chemioterapia citotossica (adiuvante e una linea per malattia ricorrente o 2 linee di chemioterapia per carcinoma uterino ricorrente in pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante); i pazienti devono aver ricevuto e fallito, o essere stati intolleranti agli agenti del platino, ai taxani, alla doxorubicina liposomiale o ad altri agenti noti per conferire benefici clinici; i pazienti non sono tenuti a fallire tutti questi agenti se, a parere dello sperimentatore, i pazienti trarrebbero beneficio dal trattamento con il protocollo attuale
• Coorte C: i pazienti idonei devono aver ricevuto non più di 4 linee di chemioterapia citotossica sistemica e devono avere una malattia resistente alla terapia con platino (malattia che è progredita durante o entro sei mesi dal completamento della successiva terapia con platino); i pazienti refrattari al platino primario sono ammissibili a condizione che soddisfino altri criteri di ammissibilità; oltre agli agenti a base di platino, i pazienti devono aver ricevuto e fallito, o essere stati intolleranti a taxani, doxorubicina liposomiale o altri agenti noti per conferire benefici clinici; i pazienti non sono tenuti a fallire tutti questi agenti se, a parere dello sperimentatore, i pazienti trarrebbero beneficio dal trattamento con il protocollo attuale
• Coorte C: solo i pazienti in questa coorte richiederanno una singola biopsia del tumore 48-72H dopo la prima somministrazione di IMGN853 e gemcitabina il giorno 1, ciclo 1 di trattamento, a condizione che sia sicuro/fattibile e conferisca un rischio non significativo al paziente

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con gemcitabina
• Non è consentito il precedente trattamento con agenti sperimentali mirati alla FR
• Pazienti sottoposti a chemioterapia (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale), agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose del trattamento in studio
• Pazienti che hanno ricevuto radiazioni entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Qualsiasi altro tumore maligno precedente da cui il paziente è libero da malattia da meno di 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma in situ di qualsiasi sede
• Pazienti con metastasi cerebrali note

• Grave malattia concomitante o infezione attiva clinicamente rilevante, inclusi, ma non limitati a quanto segue:

  • Epatite attiva nota B o C
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Virus varicella-zoster (fuoco di Sant'Antonio)
  • Infezione da citomegalovirus
  • - Qualsiasi altra malattia infettiva concomitante nota, che richieda antibiotici EV con 2 settimane di iscrizione allo studio
• Altre malattie intercorrenti incluse, ma non limitate a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e/o intervallo QT > 470 per le femmine e > 450 per i maschi, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ictus emorragico o ischemico negli ultimi 6 mesi o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Storia di polmonite interstiziale
• Storia di malattia epatica cirrotica
• Presenza di neuropatia periferica > grado 1
• Disturbo corneale attivo o cronico, incluso ma non limitato a quanto segue: sindrome di Sjogren, distrofia corneale di Fuchs (che richiede trattamento), anamnesi di trapianto di cornea, cheratite erpetica attiva e anche condizioni oculari attive che richiedono trattamento/monitoraggio continuo come l'età umida degenerazione maculare correlata che richiede iniezioni intravitreali, retinopatia diabetica attiva con edema maculare, presenza di papilledema e visione monoculare acquisita
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 mesi prima dell'arruolamento o intervento chirurgico minore entro 7 giorni dal primo giorno di trattamento
• Storia o evidenza di disturbi trombotici o emorragici entro 6 mesi prima del primo trattamento in studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a gemcitabina o IMGN853
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con gemcitabina o IMGN853
• Uso obbligatorio di integratori contenenti folati (ad es. carenza di folati)