Применение мирветуксимаба соравтансина и гемцитабина гидрохлорида в лечении пациентов с FRα-положительным рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины, фаллопиевых труб, эндометрия или тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Все пациенты должны иметь один из следующих патологически подтвержденных типов рецидивирующих опухолей с положительной реакцией на FR-альфа с помощью иммуногистохимии Вентана (IHC):

  • Яичник, первичная перитонеальная опухоль, фаллопиева труба (за исключением низкодифференцированной, светлоклеточной или саркоматоидной гистологии рака яичников) >= 50% окрашивания опухоли >= 2+ интенсивность
  • Эндометрий >= 50% окрашивания опухоли >= 2+ интенсивность
  • ТНРМЖ, подтвержденный HER2-негативным анамнезом (подтверждено с помощью ИГХ 0, 1+ независимо от коэффициента флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]; ИГХ 2+ с коэффициентом FISH < 2,0 или копией гена HER2 < 6,0; коэффициентом FISH 0, что указывает на ген делеция; когда присутствуют положительный и отрицательный контроль гибридизации in situ); рецептор эстрогена (ER) отрицательный (подтверждено как экспрессия ER = < 1% положительных ядер опухоли); рецептор прогестерона (PR) отрицательный (подтверждено как экспрессия PR = < 1% положительных ядер опухоли): >= 25% окрашивания опухоли >= 1+ интенсивность
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (максимальный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений >= 10 мм и короткая ось для узловых поражений >= 15 мм); пациенты с рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины, фаллопиевой трубы могут иметь только биохимический рецидив, при исходных значениях СА-125, по крайней мере, в 2 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН)
• Разрешено лечение таргетными агентами, иммунотерапией или гормонами; пациенты имеют право на участие только в том случае, если они получали стандартные методы лечения, но не достигли их, или имели непереносимость, которые, как известно, приносят клиническую пользу.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л, определенное в течение 14 дней после регистрации
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л, определено в течение 14 дней после регистрации
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), определяемый в течение 14 дней после регистрации
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы, определенный в течение 14 дней после регистрации
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 X верхний предел нормы, определяемый в течение 14 дней после регистрации
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения, определяемым в течение 14 дней после регистрации
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последней дозы IMGN853 и гемцитабина.
• Пациенты должны дать согласие на анализ архивной ткани
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны иметь разрешение токсического эффекта(ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции).
• Когорта А: пациенты с ТНРМЖ должны были получить не более 4 линий системной цитотоксической химиотерапии; пациенты должны были получать и не принимать антрациклин, таксаны, капецитабин, эрибулин или другие агенты, которые, как известно, приносят клиническую пользу, или имели непереносимость; пациенты не обязаны отказываться от всех этих препаратов, если, по мнению исследователя, пациенты получат пользу от лечения по текущему протоколу.
• Когорта B: пациентки с рецидивирующим раком эндометрия могли получить до 2 линий цитотоксической химиотерапии (адъювантная и одна линия при рецидиве заболевания или 2 линии химиотерапии при рецидивирующем раке матки у пациенток, не получавших адъювантную химиотерапию); пациенты должны были получать и не принимать препараты платины, таксаны, липосомальный доксорубицин или другие препараты, которые, как известно, приносят клиническую пользу, или имели непереносимость; пациенты не обязаны отказываться от всех этих препаратов, если, по мнению исследователя, пациенты получат пользу от лечения по текущему протоколу.
• Когорта C: подходящие пациенты должны получить не более 4 линий системной цитотоксической химиотерапии и должны иметь заболевание, устойчивое к терапии платиной (заболевание, которое прогрессировало во время или в течение шести месяцев после завершения последующей терапии платиной); пациенты с первичной рефрактерностью к платине имеют право на участие, если они соответствуют другим критериям приемлемости; в дополнение к препаратам платины пациенты должны были получать и не принимать таксаны, липосомальный доксорубицин или другие препараты, обладающие клинической эффективностью, или иметь непереносимость; пациенты не обязаны отказываться от всех этих препаратов, если, по мнению исследователя, пациенты получат пользу от лечения по текущему протоколу.
• Когорта C: Пациентам в этой когорте потребуется биопсия только одной опухоли через 48-72 ч после первого введения IMGN853 и гемцитабина в 1-й день, 1-й цикл лечения, при условии, что это безопасно/выполнимо и не представляет значительного риска для пациента.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение гемцитабином
• Предварительное лечение исследуемыми агентами, нацеленными на FR, не допускается.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию), биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, получившие облучение в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Любое другое предшествовавшее злокачественное новообразование, от которого пациент был свободен менее 3 лет, за исключением адекватно леченного и базально- или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ любой локализации.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг

• Серьезное сопутствующее заболевание или клинически значимая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Известный активный гепатит B или C
  • Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Вирус ветряной оспы (опоясывающий лишай)
  • Цитомегаловирусная инфекция
  • Любое другое известное сопутствующее инфекционное заболевание, требующее внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после включения в исследование.
• Другие интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность и/или интервал QT > 470 для женщин и > 450 для мужчин, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, геморрагический или ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев или психические заболевания/социальные ситуации что ограничило бы соблюдение требований исследования
• История интерстициального пневмонита
• Цирроз печени в анамнезе
• Наличие периферической нейропатии > 1 степени
• Активное или хроническое заболевание роговицы, включая, помимо прочего, следующее: синдром Шегрена, дистрофию роговицы Фукса (требующую лечения), трансплантацию роговицы в анамнезе, активный герпетический кератит, а также активные заболевания глаз, требующие постоянного лечения/мониторинга, такие как влажный возраст связанная с дегенерацией желтого пятна, требующая интравитреальных инъекций, активная диабетическая ретинопатия с отеком желтого пятна, наличием отека диска зрительного нерва и приобретенным монокулярным зрением
• Обширная операция в течение 2 месяцев до включения в исследование или малая операция в течение 7 дней после первого дня лечения
• История или признаки тромботических или геморрагических нарушений в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с гемцитабином или IMGN853.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает гемцитабин или IMGN853
• Требуется использование фолиевых добавок (например, дефицит фолиевой кислоты)