Intravesikale photodynamische Therapie (PDT) bei BCG-refraktären Hochrisiko-Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC).
Eine Phase-Ib-Studie zur intravesikalen photodynamischen Therapie bei Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs mit hohem Progressionsrisiko, die auf eine Bacillus Calmette-Guerin-Therapie nicht ansprechen und die aus medizinischer Sicht nicht für eine Zystektomie geeignet sind oder diese ablehnen
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
10.1 Allgemeines Design und Plan der Studie: Beschreibung
Dies ist eine offene, einarmige, monozentrische Studie der Phase Ib, die in Kanada durchgeführt wurde. Patienten mit NMIBC (nicht muskelinvasiver Blasenkrebs, Ta, T1 und/oder Tis), die keine Kandidaten für eine radikale Zystektomie sind oder diese abgelehnt haben, sind für die Teilnahme an dieser Studie geeignet. BCG-Intoleranz oder refraktäre Erkrankung sind definiert als Unverträglichkeit oder Nichterreichen eines tumorfreien Zustands nach mindestens einer Induktion (mindestens 5 Instillationen), gefolgt von entweder einer zweiten Induktion (mindestens 5 Instillationen) oder mindestens 2 Erhaltungstherapien Einträufelungen. Personen, bei denen innerhalb von 12 Monaten oder weniger nach Beendigung des zweiten Zyklus der BCG-Therapie ein Krankheitsrückfall auftritt, gelten ebenfalls als refraktär.
Die Studie wird aus 2 Phasen bestehen. In der ersten Phase erhalten 3 Probanden eine PDT mit 0,35 mg/cm² (maximal empfohlene Anfangsdosis) TLD1433 und 90 J/cm² grünes Licht, das von TLC-3200 geliefert wird. Wenn die Behandlung mit der maximal empfohlenen Anfangsdosis keine signifikanten Sicherheitsbedenken aufwirft, wie vom Sicherheitsüberwachungsausschuss festgestellt, erhalten weitere 6 Probanden PDT mit 0,70 mg/cm^2 (therapeutische Dosis) TLD1433 und 90 J/cm^2 Grün Licht geliefert von TLC-3200.
10.2 Screening-Zeitraum
Die Probanden werden durch Überprüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien während des Screening-Zeitraums, der bis zu 2 Wochen dauern wird, für die Aufnahme in die Studie qualifiziert.
10.3 Behandlungsphase mit maximal empfohlener Anfangsdosis
Drei Probanden erhalten eine einzelne Instillation von 0,35 mg/cm^2 TLD1433, gefolgt von PDT (TLC-3200-System). Wenn die Behandlung mit der maximal empfohlenen Anfangsdosis nach 1-monatiger Nachbeobachtung des Patienten nach Einschätzung des Sicherheitsüberwachungsausschusses keine Sicherheitsbedenken aufwirft, werden weitere 3 Probanden in die Studie aufgenommen, die PDT mit der maximal empfohlenen Anfangsdosis erhalten .
10.4 Follow-up-Phase
Alle aufgenommenen Probanden werden unabhängig von der erhaltenen TLD1433-Dosis bis zum Ende der Studie nachverfolgt, definiert als Abschluss aller erforderlichen Bewertungen nach 6 Monaten Nachbeobachtung oder früher aufgrund eines vorzeitigen Abbruchs oder Widerrufs der Einverständniserklärung.
Während der Nachbeobachtungsphase werden Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit gesammelt. Die Bewertungen werden an Tag 7, Tag 30 und danach monatlich bis Monat 3 und alle 3 Monate bis zum Studienende durchgeführt.
10.6 Verabreichung von Studienmedikamenten und PDT
TLD1433 zur intravesikalen Verabreichung wird als Lyophilisat zur Suspension in sterilem Wasser zur Injektion in die Blase geliefert und ist im Dunkeln in braunen Borosilikatglasfläschchen verpackt, die bei Raumtemperatur gelagert werden können. Unmittelbar vor der Verabreichung wird es mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, um die endgültige klinische Verdünnung zu erhalten.
TLD1433 wird von Theralase Inc. geliefert. Instillationen können nicht unmittelbar nach einer durch TURBT entnommenen Biopsie durchgeführt werden. Die Prüfärzte müssen mindestens 7 Tage warten, bevor sie den Probanden nach einer TURBT/Biopsie eine Dosis verabreichen und/oder bis alle Probleme mit der Blasenwandintegrität behoben sind. Dosis-/Volumenreduktionen sind während dieser Studie nicht erlaubt.
Nach der Bestimmung des Blasenvolumens (während des Untersuchungszeitraums) durch ein Miktionstagebuch oder die Messung des instillierten Wasservolumens wird TLD1433 auf die richtige Konzentration verdünnt. Am Tag 0 (Behandlungstag) werden die Probanden gebeten, die Flüssigkeitsaufnahme 12 Stunden vor der Instillation des Studienarzneimittels einzuschränken. Das Studienmedikament muss in die leere Blase des Probanden instilliert werden. Vor der Instillation sollte ein normaler transurethraler Katheter eingeführt und die Blase entleert werden. Eine einzelne Instillation von TLD1433 wird 60 Minuten lang intravesikal infundiert (weiteres TLD1433 wird im Falle einer Leckage instilliert), gefolgt von 3 Waschgängen mit sterilem Wasser. Die Blase wird mit einer vierten Instillation von sterilem Wasser aufgedehnt, um Falten zu vermeiden, die eine gleichmäßige Lichtbeleuchtung verhindern. Das Lasertechniker-Arbeitsblatt muss während des Verfahrens ausgefüllt und die Daten unverzüglich auf die entsprechende eCRF-Seite übertragen werden. Die optische Faser (mit kugelförmigem Diffusor) wird mit Hilfe des TLC-3200 in der Mitte der Blase positioniert und mit einem Endoskophalter für die kontinuierliche Bestrahlung für die gesamte Belichtungszeit fixiert. Die Belichtungszeit wird basierend auf der Leistung (gemessen am Ende der optischen Faser vor dem Einführen durch einen flüssigkeitsdichten Verschluss über einen Katheter in die Harnröhre) und der Blasenoberfläche berechnet, um der gewünschten Lichtdosis an der Blasenwand zu entsprechen. Grünes Laserlicht (Wellenlänge = 532 nm, Energie = 90 J/cm^2) wird mit dem sphärischen Hohlraumdiffusor eingestrahlt.
10.6.1 Dosierungsplan
Eine einzelne intravesikale PDT der gesamten Blase mit TLD1433 und dem TLC-3200-System ist geplant.
10.6.2 PDT-Störung
Nur diejenigen Patienten, bei denen nach TURBT keine papillären Tumoren verbleiben, werden nach diesem Protokoll behandelt. Wenn zum Zeitpunkt der Zystoskopie für die Laserlichtanwendung (maximal 6 Wochen nach TURBT) ein oder mehrere Papillentumoren zu sehen sind, darf ein Patient nicht wie geplant mit dem TLC-3200-System behandelt werden, selbst wenn zuvor TLD1433 instilliert wurde. Die Verfahren werden so durchgeführt, als ob der Tumor erstmals bei der 90-tägigen Nachuntersuchung entdeckt worden wäre. Der Patient kann dann auf jede Art und Weise behandelt werden, die der Arzt für angemessen hält. Allerdings müssen solche Patienten für mindestens 30 Tage nach der TLD1433-Instillation zum Sammeln von Sicherheitsinformationen nachbeobachtet werden, auch wenn während dieser Zeit möglicherweise eine alternative Therapie eingeleitet wurde. Unerwünschte Erfahrungen, wöchentliche Beurteilung der Harnsymptome und die Ergebnisse von Laboruntersuchungen von Blut und Urin werden aufgezeichnet. Vollständige Offenlegung der Einzelheiten jeder alternativen Therapie oder anderer Medikamente, die während des 30-tägigen Beobachtungszeitraums verabreicht wurden (z. B. Medikament, Dosis, Verabreichungsweg, Häufigkeit und Daten der Verabreichung), müssen bereitgestellt werden. Nach diesem 30-tägigen Zeitraum wird eine vorläufige Anamnese erhoben und der Patient wird einer körperlichen Untersuchung (einschließlich EKG), klinischen Labortests, einer Karnofsky-Leistungsstatusbewertung und einer Bewertung von Harnsymptomen und Nebenwirkungen unterzogen. Der Patient wird dann als nicht studienbegleitend betrachtet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Ontario
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Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
- University Health Network
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
- Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung > 18 Jahre alt sein.
- Haben Sie histologisch bestätigtes NMIBC (T1, Ta und / oder Tis) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2004 innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Behandlung. Teilnehmer mit Tumoren mit gemischter Übergangs-/Nicht-Übergangszellhistologie sind teilnahmeberechtigt, aber das Urothelkarzinom muss die vorherrschende Histologie sein. Teilnehmer mit überwiegend oder ausschließlich nicht-urothelialer Histologie sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Bestätigung der Histologie, des Grades und des Stadiums erfolgt durch eine lokale Überprüfung und muss vor der Einschreibung abgeschlossen werden.
- Teilnehmer mit Ta und T1 müssen sich einer vollständigen TURBT unterzogen haben, definiert als das Fehlen einer resektablen Erkrankung nach mindestens 2 Zystoskopie-/TURBT-Verfahren. Die letzte Zystoskopie darf nicht länger als 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt worden sein.
- Wurden als intolerant oder refraktär gegenüber einer BCG-Erstlinientherapie angesehen, definiert als Unfähigkeit, einen tumorfreien Zustand nach mindestens einer Induktion (mindestens 5 Instillationen) zu tolerieren oder zu erreichen, gefolgt von entweder einer zweiten Induktion (mindestens 5 Instillationen) oder mindestens 2 Erhaltungsinstillationen. Teilnehmer, die innerhalb von 12 Monaten oder weniger nach Beendigung des zweiten Zyklus der BCG-Therapie einen Krankheitsrückfall erleiden, gelten ebenfalls als refraktär.
- Sind aus medizinischen Gründen keine Kandidaten für eine Zystektomie oder lehnen eine radikale Zystektomie ab.
- Einen Leistungsstatus von 70 oder mehr auf der Karnofsky-Leistungsstatusskala haben, der innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn bewertet wurde.
- Keine Anzeichen eines oberen Urothelkarzinoms (mit Beteiligung der oberen Harnwege oder der Harnröhre) (bestätigt durch Stadieneinteilung zum Ausschluss einer extravesikalen Erkrankung, die radiologische Bildgebung und/oder Biopsie umfassen kann) innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Wenn die vorherige Aufarbeitung mehr als 3 Monate vor Beginn der Behandlung stattgefunden hat, muss das Staging für extravesikale Erkrankungen vor der Aufnahme wiederholt werden, um die Eignung zu bestimmen.
- Haben Sie eine zufriedenstellende Blasenfunktion. Fähigkeit, das Instillat für mindestens 1 Stunde zu behalten, sogar mit Prämedikation.
- Stehen für die Dauer der Studie einschließlich Nachbeobachtung (ca. 12 Monate) zur Verfügung.
- Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
- Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung (orale Kontrazeptiva, Pillen, Diaphragma oder Kondome) anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten Medikation studieren. Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
Männliche Teilnehmer müssen damit einverstanden sein, ab der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode (orale Kontrazeptiva, Pillen, Diaphragma oder Kondome) anzuwenden.
Ausschlusskriterien:
- Früheres oder aktuelles muskelinvasives (d. h. T2, T3, T4) oder metastasiertes Urothelkarzinom.
- Hat gleichzeitig extravesikale (d.h. Harnröhre, Harnleiter oder Nierenbecken) nicht muskelinvasives Übergangszellkarzinom des Urothels.
- Haben Sie eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome. Eine Vorgeschichte von Prostatakrebs, der mit definitiver Absicht behandelt wurde (chirurgisch oder durch Strahlentherapie), ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die folgenden Kriterien erfüllt sind: Stadium T2N0M0 oder niedriger; Prostataspezifisches Antigen für 5 Jahre ohne Androgenentzugstherapie nicht nachweisbar.
- Eine bekannte psychiatrische Störung oder Störung durch Drogenmissbrauch haben, die die Erfüllung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
- Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie, Operation oder Laboranomalie haben, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse von sein könnten der Teilnehmer teilzunehmen.
- Derzeit alle photosensibilisierenden Medikamente erhalten.
- Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ruthenium haben.
- derzeitige Behandlung mit einer verbotenen Begleittherapie (siehe 12.2.1, Verbotene Medikamente).
- Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der aktuellen Studienbehandlung.
- Vorherige Behandlung mit einem intravesikalen Chemotherapeutikum innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des aktuellen Studienmedikaments, mit Ausnahme einer einzelnen perioperativen Chemotherapiedosis unmittelbar nach TURBT (nicht als Behandlung betrachtet).
- Haben Sie im letzten Monat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich einer aktiven oder hartnäckigen Harnwegsinfektion (UTI).
- Hat eine Kontraindikation für eine Vollnarkose oder Spinalanästhesie.
- Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
- Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
- Bekannte Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper).
- Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
- Innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
- Haben Sie eine Diagnose von Psoriasis.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: 0,35 mg/cm^2 TLD1433 Blasendosis
TLD1433-Infusion und Behandlung mit photodynamischer Therapie (PDT): TLD1433 wird 1 Stunde lang infundiert und die photodynamische Therapiebehandlung wird durchgeführt, nachdem TLD1433 aus der Blase gespült wurde. Wenn die Behandlung mit der maximal empfohlenen Anfangsdosis von 0,35 mg/cm² keine wesentlichen Sicherheitsbedenken aufwirft, wie vom Sicherheitsüberwachungsausschuss festgestellt, wird die therapeutische Dosis von TLD1433 (0,70 mg/cm²) verwendet. |
TLD1433 wird in die Blase infundiert, gefolgt von wiederholtem Spülen und Behandlung der Blasenwand mit photodynamischer Therapie (PDT).
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheitsanalyse von TLD1433 und PDT, bewertet mit der Häufigkeit und dem Schweregrad von Nebenwirkungen.
Zeitfenster: Bis zum Abschluss der Nachsorgephase (180 Tage)
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Es werden Zusammenfassungen zu unerwünschten Ereignissen (UE) bereitgestellt, die die Anzahl und den Prozentsatz der Teilnehmer zeigen, bei denen mindestens 1 UE aufgetreten ist.
Diese Zusammenfassungen werden nach Körpersystem und bevorzugtem Begriff präsentiert.
Schwere UEs (SUEs) und UEs, die zum Absetzen führen, werden in ähnlicher Weise separat zusammengefasst.
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Bis zum Abschluss der Nachsorgephase (180 Tage)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Pharmakokinetische Analyse
Zeitfenster: Blut (vor dem Medikament, 1 h, 4 h, 8 h, 24 h und 72 h nach dem Medikament). Urin (vor dem Medikament, 8 h, 24 h und 72 h nach dem Medikament)
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Die pharmakokinetischen (PK) Parameter für Blut und Urin werden anhand einer Nicht-Kompartiment-Analyse berechnet.
Die Fläche unter der Kurve (AUC0-t) wird mit der linearen Trapezmethode berechnet.
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Blut (vor dem Medikament, 1 h, 4 h, 8 h, 24 h und 72 h nach dem Medikament). Urin (vor dem Medikament, 8 h, 24 h und 72 h nach dem Medikament)
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Explorative Wirksamkeitsanalyse: Der Endpunkt des explorativen Ergebnisses ist das rezidivfreie Überleben (RFS).
Zeitfenster: Die Gesamtwirksamkeit wird im Verlauf der Studie (nach 3 und 6 Monaten) bewertet.
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RFS ist definiert als das Intervall von Tag 0 bis zum dokumentierten Wiederauftreten oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
Rezidiv ist definiert als jedes neue Tumorwachstum (d. h.
jeder durch Biopsie bestätigte neue oder rezidivierende Tumor), ausgewertet nach 90 Tagen für die ersten drei Patienten, die mit der empfohlenen maximalen Anfangsdosis (MRSD) (0,35 mg/cm2) behandelt wurden, und hauptsächlich nach 90 Tagen für die letzten sechs Patienten, die mit der therapeutischen Dosis behandelt wurden (0,70 mg/cm2) und sekundär hundertachtzig (180) Tage nach der Behandlung.
Bei Patienten, die für die Nachsorge verloren gehen oder vor einem Rezidiv oder Tod aus der Studie ausscheiden, wird das RFS bei der letzten Krankheitsbeurteilung zensiert (d. h.: Datum der letzten Biopsie oder Zystoskopie); für Teilnehmer, die eine neue Krebsbehandlung beginnen (d. h.: Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie) oder sich einer Zystektomie unterziehen, wird der RFS bei der letzten Krankheitsbeurteilung (d. h.: Datum der letzten Biopsie oder Zystoskopie) vor Beginn der neuen Antikrebsbehandlung zensiert -Krebstherapie oder Zystektomie.
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Die Gesamtwirksamkeit wird im Verlauf der Studie (nach 3 und 6 Monaten) bewertet.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Girish Kulkarni, MD, PhD, University Health Network, Toronto
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- TLD1433 Bladder Cancer PDT
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