BCG 难治性高危非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 患者的膀胱内光动力疗法 (PDT)
膀胱内光动力治疗的 Ib 期试验，用于非肌肉浸润性膀胱癌患者的高进展风险，这些患者对卡介苗治疗难治且医学上不适合/拒绝膀胱切除术
研究概览
详细说明
10.1 总体研究设计和计划：描述
这是一项在加拿大进行的 Ib 期、开放标签、单臂、单中心研究。 不适合或拒绝根治性膀胱切除术的 NMIBC（非肌肉浸润性膀胱癌、Ta、T1 和/或 Tis）受试者将有资格参与本研究。 BCG 不耐受或难治性疾病定义为在至少一次诱导（至少 5 次滴注）后进行第二次诱导（至少 5 次滴注）或至少 2 次维持后不能耐受或未能达到无肿瘤状态滴注。 在完成第二个 BCG 疗程后 12 个月或更短时间内出现疾病复发的受试者也被认为是难治性的。
该研究将包括两个阶段。 在第一阶段，3 名受试者将接受采用 0.35 mg/cm^2（最大推荐起始剂量）TLD1433 和 90 J/cm^2 由 TLC-3200 提供的绿光的 PDT。 如果按照安全监测委员会的确定，使用最大推荐起始剂量治疗不会引起重大安全问题，则另外 6 名受试者将接受 0.70 mg/cm^2（治疗剂量）TLD1433 和 90 J/cm^2 绿色光动力疗法TLC-3200 发出的光。
10.2 筛选期
在筛选期间，受试者将通过审查纳入和排除标准获得进入研究的资格，筛选期间将持续长达 2 周。
10.3 治疗阶段最大推荐起始剂量
三名受试者将接受单次滴注 0.35 mg/cm^2 TLD1433，然后进行 PDT（TLC-3200 系统）。 如果根据安全监测委员会的判断，在患者随访 1 个月后，使用最大推荐起始剂量治疗未引起安全问题，则该研究将招募额外的 3 名受试者，他们将以最大推荐起始剂量接受 PDT .
10.4 后续阶段
所有登记的受试者，无论接受的 TLD1433 剂量如何，都将被随访，直到研究结束定义为在 6 个月的随访后或由于提前终止或撤回知情同意而提前完成所有必需的评估。
在后续阶段，将收集有关安全性和有效性的信息。 评估将在第 7 天、第 30 天以及此后每月至第 3 个月以及每 3 个月进行一次，直至研究结束。
10.6 研究药物和 PDT 管理
用于膀胱内给药的 TLD1433 以冻干物形式提供，用于悬浮在无菌水中以注入膀胱，并在黑暗中包装在琥珀色硼硅酸盐玻璃小瓶中，可在室温下储存。 就在给药前，用无菌注射用水复溶以获得最终的临床稀释度。
TLD1433 将由 Theralase Inc. 提供。在 TURBT 进行活检后不能立即进行滴注。 研究人员必须等待至少 7 天，然后才能在 TURBT/活组织检查和/或任何膀胱壁完整性问题得到解决后对受试者进行给药。 在此研究期间不允许减少剂量/体积。
通过排尿日记或测量滴注水量确定膀胱体积（在筛选期间）后，TLD1433 将被稀释至适当的浓度。 在第 0 天（治疗日），将要求受试者在研究药物滴注前 12 小时限制液体摄入。 必须将研究药物滴入受试者的空膀胱。 滴注前，应插入常规经尿道导管并排空膀胱。 单次 TLD1433 将在膀胱内输注 60 分钟（进一步 TLD1433 将在泄漏的情况下滴注），然后用无菌水清洗 3 次。 将使用第四次无菌水滴注来扩张膀胱，以防止褶皱妨碍均匀光照。 激光技师工作表必须在手术过程中完成，数据必须及时传输到相应的 eCRF 页面。 光纤（带球形扩散器）将在 TLC-3200 的帮助下定位在膀胱的中心，并使用内窥镜支架锁定到位，以便在整个曝光时间内连续照射。 曝光时间将根据功率（在通过导管通过液密锁插入尿道之前在光纤末端测量）和膀胱表面积来计算，以匹配膀胱壁处所需的光剂量。 将使用球形腔扩散器照射绿色激光（波长 = 532 nm，能量 = 90 J/cm^2）。
10.6.1 给药方案
计划使用 TLD1433 和 TLC-3200 系统进行单个全膀胱膀胱内 PDT。
10.6.2 PDT 中断
只有那些在 TURBT 后没有残留乳头状肿瘤的患者才会接受本方案的治疗。 如果在应用激光的膀胱镜检查时（TURBT 后最多 6 周）发现一个或多个乳头状肿瘤，则不得按计划使用 TLC-3200 系统治疗患者，即使之前已滴注 TLD1433。 将遵循程序，就像在 90 天的随访评估中首次检测到肿瘤一样。 然后可以医生认为合适的任何方式治疗患者。 然而，必须在 TLD1433 滴注后至少 30 天内对此类患者进行随访以收集安全信息，即使在此期间可能已经开始了替代疗法。 将记录不良经历、每周泌尿系统症状评估以及血液和尿液实验室检查结果。 必须全面披露在 30 天观察期内给予的任何替代疗法或其他药物的详细信息（例如，药物、剂量、给药途径、频率和给药日期）。 30 天后，将记录临时病史，并对患者进行身体检查（包括心电图）、临床实验室检查、Karnofsky 性能状态评级以及泌尿系统症状和不良经历评估。 然后患者将被视为退出研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2C4
- University Health Network
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
- 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
- 根据 2004 年世界卫生组织 (WHO) 分类，在治疗开始前 8 周内进行了组织学确认的 NMIBC（T1、Ta 和/或 Tis）。 患有混合移行/非移行细胞组织学肿瘤的参与者符合条件，但尿路上皮癌必须是主要的组织学。 具有主要或完全非尿路上皮组织学的参与者不符合资格。 组织学、等级和分期的确认将通过当地审查进行，并且必须在注册前完成。
- 对于 Ta 和 T1 的参与者，他们必须接受完整的 TURBT，定义为在至少 2 次膀胱镜检查/TURBT 手术后没有可切除的疾病。 最近一次膀胱镜检查必须在试验治疗首次给药前不超过 8 周进行。
- 被认为对一线 BCG 治疗不耐受或难治，定义为在至少一次诱导（至少 5 次滴注）后进行第二次诱导（至少 5 次滴注）后不能耐受或未能达到无肿瘤状态或至少 2 次维持滴注。 在完成第二个 BCG 疗程后 12 个月或更短时间内出现疾病复发的参与者也被视为难治性。
- 不是基于医学理由的膀胱切除术的候选人或拒绝根治性膀胱切除术。
- 在治疗开始前 28 天内评估的 Karnofsky 绩效状态量表的绩效状态为 70 分或更高。
- 在治疗开始后 3 个月内没有上尿路上皮癌（累及上尿路或尿道）的证据（通过分期确认以排除膀胱外疾病，其中可能包括放射学成像和/或活检）。 如果之前的检查发生在治疗开始前 3 个月以上，则必须在入组前重复对膀胱外疾病进行分期以确定资格。
- 有满意的膀胱功能。 能够保留滴注至少 1 小时，即使有术前用药。
- 在研究期间可用，包括随访（约 12 个月）。
- 有生育能力的女性参与者必须在接受首次研究药物治疗前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 有生育能力的女性参与者必须愿意使用 2 种节育方法（口服避孕药、药丸、隔膜或避孕套）或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次服用避孕药后 120 天停止异性恋活动研究药物。 有生育能力的参与者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的人。
男性参与者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法（口服避孕药、药丸、隔膜或避孕套）。
排除标准：
- 过去或现在的肌肉浸润性（即 T2、T3、T4）或转移性尿路上皮癌。
- 有并发的膀胱外（即 尿道、输尿管或肾盂）非肌层浸润性移行细胞癌。
- 患有正在进展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。 接受明确治疗（手术或放射治疗）的前列腺癌病史，前提是满足以下标准： T2N0M0 或更低阶段；停止雄激素剥夺治疗后 5 年内无法检测到前列腺特异性抗原。
- 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰满足试验要求。
- 有任何病症、治疗、手术或实验室异常的病史或当前证据，研究者认为这些异常可能会混淆试验结果，干扰参与者参与试验，或不符合参与者的最佳利益参加者参加。
- 目前正在接受任何光敏药物治疗。
- 已知对钌过敏。
- 目前正在接受禁止伴随治疗的治疗（参见 12.2.1， 违禁药物）。
- 在当前研究治疗的第一剂给药后 3 个月内参加了一项使用研究药物或设备的研究。
- 在当前研究药物首次给药后 3 个月内使用膀胱内化疗药物进行过先前治疗，但在 TURBT 后立即进行单次围手术期化疗（不考虑治疗）除外。
- 在上个月有需要全身治疗的活动性感染，包括活动性或顽固性尿路感染 (UTI)。
- 对全身麻醉或脊髓麻醉有任何禁忌症。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰参与者在整个试验期间的参与，或不符合参与者的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生育孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV-1/2 抗体）的已知病史。
- 已知活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA [定性]）。
- 在计划开始试验治疗后的 30 天内接受了活病毒疫苗。
- 诊断为牛皮癣。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：0.35 mg/cm^2 TLD1433 膀胱剂量
TLD1433输液和光动力疗法治疗（PDT）： 输注 TLD1433 1 小时，并在 TLD1433 从膀胱冲洗后进行光动力疗法治疗。 如果安全监测委员会确定使用最大推荐起始剂量 0.35mg/cm^2 进行治疗不会引起重大安全问题，则将使用 TLD1433 的治疗剂量（0.70mg/cm^2）。 |
将 TLD1433 注入膀胱，然后用光动力疗法 (PDT) 反复冲洗和治疗膀胱壁。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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TLD1433 和 PDT 的安全性分析评估了不良反应的发生率和严重程度。
大体时间：直至后续阶段完成（180 天）
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将提供不良事件 (AE) 摘要，显示经历过至少 1 次 AE 的参与者的数量和百分比。
这些摘要将按身体系统和首选术语呈现。
严重 AE (SAE) 和导致停药的 AE 将以类似方式单独总结。
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直至后续阶段完成（180 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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药代动力学分析
大体时间：血液（给药前、给药后 1 小时、4 小时、8 小时、24 小时和 72 小时）。尿液（给药前、给药后 8 小时、24 小时和 72 小时）
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将使用非房室分析计算血液和尿液的药代动力学 (PK) 参数。
曲线下面积 (AUC0-t) 将使用线性梯形法计算。
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血液（给药前、给药后 1 小时、4 小时、8 小时、24 小时和 72 小时）。尿液（给药前、给药后 8 小时、24 小时和 72 小时）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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探索性功效分析：探索性结果终点是无复发生存期 (RFS)。
大体时间：将在研究过程中（第 3 个月和第 6 个月）评估总体疗效
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RFS 定义为从第 0 天到有记录的复发或因任何原因死亡的间隔，以先发生者为准。
复发定义为任何新的肿瘤生长（即
任何经活检证实的新发或复发肿瘤），在 90 天时对前三名接受最大推荐起始剂量 (MRSD)（0.35 mg/cm2）治疗的患者进行评估，主要在 90 天时对最后六名接受治疗剂量治疗的患者进行评估(0.70 mg/cm2)，其次是治疗后一百八十 (180) 天。
对于失访或在复发或死亡前退出研究的患者，RFS 将在最后一次疾病评估时删失（即：最后一次活检或膀胱镜检查的日期）；对于开始新的抗癌治疗（即：化学疗法、免疫疗法或放射疗法）或接受膀胱切除术的参与者，RFS 将在新的抗癌疗法开始前的最后一次疾病评估（即：最后一次活检或膀胱镜检查的日期）时被审查-癌症治疗或膀胱切除术。
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将在研究过程中（第 3 个月和第 6 个月）评估总体疗效
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Girish Kulkarni, MD, PhD、University Health Network, Toronto
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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