Apalutamid und Abirateronacetat bei afroamerikanischen und kaukasischen Männern mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs (PANTHER)

Einschlusskriterien:

1. Männlich, Alter ≥ 18 Jahre
2. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 (Anhang 1)
3. Lebenserwartung von ≥ 12 Monaten, wie vom behandelnden Prüfarzt bestimmt
4. Schriftliche Genehmigung zur Verwendung und Freigabe von Informationen zu Gesundheits- und Forschungsstudien (HIPAA-Genehmigung gemäß institutionellen Anforderungen)
5. Bereit/in der Lage, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten
6. Sie sind bereit, Abirateronacetat auf nüchternen Magen einzunehmen, und sollten in der Lage sein, Tabletten im Ganzen zu schlucken, ohne die Tabletten zu zerdrücken/zu kauen. Muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken, zurückzuhalten und aufzunehmen.
7. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken (siehe Liste unter Verbotene Medikamente, Anhang 2), müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt oder ersetzt werden
8. Stimmt zu, ein Kondom (auch Männer mit Vasektomie) und eine andere wirksame Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, oder stimmt der Verwendung eines Kondoms zu, wenn er Sex mit einer schwangeren Frau hat, während er das Studienmedikament einnimmt und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Muss auch zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.
9. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,0 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hb≥9 g/dl, (unabhängig von Transfusion und/oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1)
10. Serumkalium ≥ 3,5 mEq/L
11. Serumalbumin von ≥ 3,0 g/dl
12. AST/SGOT und ALT/SGPT
13. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN der Institution (Hinweis: Bei Probanden mit Gilbert-Syndrom, wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist, messen Sie das direkte und indirekte Bilirubin, und wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ist, kann der Proband berechtigt sein)
14. GFR ≥45 ml/min
15. Histologisch gesicherte Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata. Histologische Varianten von Prostatakrebs, die >50 % des Tumors umfassen, einschließlich neuroendokriner Merkmale, und kleinzelliges Prostatakarzinom sind ausgeschlossen.
16. Röntgenologischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung basierend auf RECIST 1.1-Kriterien ODER durch prostatakrebsspezifische PET-Bildgebung. Auswertbare Nicht-Zielläsionen und/oder nur Knochenmetastasen sind gemäß RECIST 1.1 und PCWG3-Richtlinien zulässig. Pathologische Non-Target-Lymphknoten ≥ 10 mm und weniger als 15 mm in der kurzen Achse sind zulässig.
17. Laufende ADT mit einem LHRH-Agonisten (z. Leuprolid, Goserelin) oder Antagonisten (z. degarelix) muss die Therapie fortsetzen, es sei denn, es wurde zuvor eine bilaterale Orchiektomie durchgeführt.
18. PSA ≥ 2,0 ng/ml

19. Nachweis einer kastrationsresistenten Erkrankung im Rahmen einer laufenden ADT (medizinisch oder chirurgisch), wie durch einen der folgenden Nachweise belegt:

    • Absoluter PSA-Anstieg um 2,0 ng/ml oder ein Anstieg > 25 % vom Nadir, mindestens 2 aufeinanderfolgende steigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jedem PSA-Wert, ODER
    • CT- oder MRT-basierter Nachweis einer Krankheitsprogression (Weichteil-, Lymphknoten- oder viszerale Krankheitsprogression) gemäß PCWG3-Kriterien oder RECIST 1.1-Kriterien, ODER
    • Mindestens 1 neue Knochenscan-Läsion im Vergleich zu den unmittelbarsten vorherigen radiologischen Studien.
20. Mindestens 2 Wochen ohne Antiandrogentherapie sind vor Beginn der Studienmedikation vergangen (d. h. Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid.)
21. Vor Beginn der Studienmedikation waren mindestens 2 Wochen ohne Sipuleucel-T und Strahlentherapie vergangen
22. Mindestens 4 Wochen nach jeder größeren Operation vor Beginn des Studienmedikaments.
23. Selbstberichtete Rasse von entweder Afroamerikanern oder Kaukasiern.
24. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Wenn der Proband die Einwilligung aufgrund einer Komorbidität, wie z. B. der Alzheimer-Krankheit, nicht verstehen kann, wird die Einwilligung eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters und die Zustimmung des Probanden eingeholt.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid (ARN-509), Galateron (TOK-001), Orteronel (TAK-700) oder einem ähnlichen Mittel
2. Aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Anwendung von Prednison/Prednisolon (Kortikosteroid) kontraindiziert machen würden
3. Aktive oder symptomatische Infektion einschließlich HIV, Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung
4. Jede chronische Erkrankung, die eine höhere Kortikosteroiddosis als 5 mg Prednison/Prednisolon 2-mal täglich erfordert
5. bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Abirateronacetat, Apalutamid oder Prednison oder deren Hilfsstoffen haben.
6. Pathologischer Befund im Einklang mit einem kleinzelligen Prostatakarzinom
7. Symptomatische Leber- oder viszerale Organmetastasen
8. Eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (medizinische Störungen oder ausgedehnte Operationen) haben, die die Resorption der Studienwirkstoffe beeinträchtigen können
9. Bekannte Hirnmetastasen
10. Vorherige zytotoxische Chemotherapie oder biologische Therapie zur Behandlung von CRPC. Hinweis: Sipulecel-T ist mit einer 2-wöchigen Auswaschung erlaubt.
11. Vorher länger als 7 Tage mit Ketoconazol wegen Prostatakrebs behandelt
12. Vorherige systemische Behandlung mit einem Azol-Antimykotikum (z. Fluconazol, Itraconazol) innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1.
13. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg). Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte sind erlaubt, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung kontrolliert wird
14. Schlecht eingestellter Diabetes, FBS ≥200 mg/dl
15. Geschichte der Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörung
16. Symptomatisches Vorhofflimmern oder andere symptomatische Herzrhythmusstörungen
17. Andere maligne Erkrankungen, außer hellem Hautkrebs, mit einer Wahrscheinlichkeit von ≥ 30 % eines Wiederauftretens innerhalb von 24 Monaten

18. Geschichte einer der folgenden:

    • Krampfanfall oder bekannter Zustand, der für einen Krampfanfall prädisponieren kann (z. früherer Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus 1, Tag 1, arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns, Schwannom, Meningiom oder andere gutartige ZNS- oder meningeale Erkrankung, die eine Behandlung mit Operation oder Strahlentherapie erfordern kann)
    • Schwere oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z. B. Lungenembolie, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Venöse thrombolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten sind erlaubt, wenn sie nicht auf Prostatakrebs zurückzuführen sind (nach Meinung des behandelnden Arztes).
19. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren während der Behandlung mit Abirateronacetat.
20. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Abirateronacetat mit CYP2D6-Substraten, die eine geringe therapeutische Breite haben. Wenn eine alternative Behandlung nicht angewendet werden kann, seien Sie vorsichtig und erwägen Sie eine Dosisreduktion des begleitenden CYP2D6-Substrats
21. Mittlere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B & C) zu Studienbeginn
22. Verwendung von pflanzlichen Produkten, die den PSA-Spiegel senken können (z. B. Sägepalme), siehe Abschnitt 8.3.2 (keine Auswaschphase erforderlich)
23. Verabreichung eines Prüftherapeutikums innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
24. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde