Vergleichsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von Atenolol und Propranolol bei der Behandlung von infantilen Hämangiomen

ZIELE UND AUFGABEN:

1. Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Atenolol mit oralem Propranolol bei der Behandlung von infantilen Hämangiomen.
2. Aufklärung des Wirkungsmechanismus von Atenolol und Propranolol bei der Behandlung infantiler Hämangiome.

STUDIENDESIGN MATERIALIEN UND METHODEN:

Diese untersuchungsinitiierte, prospektive, beobachterblinde Parallelgruppen-Vergleichsstudie zur Wirkung oraler Medikation bei infantilen kutanen Hämangiomen wird in der Abteilung für Dermatologie, Venerologie und Leprologie sowie Kinderchirurgie des Postgraduierten-Instituts für medizinische Ausbildung und Forschung durchgeführt. nach Erhalt der Genehmigung durch die institutionelle Forschungs- und Ethikkommission.

Stichprobengröße: Da es sich um eine Pilotstudie handelt, wurde beschlossen, eine willkürliche Stichprobengröße von 60 (30 in jeder Gruppe) beizubehalten.

KLINISCHE BEURTEILUNG DER BASISLINIE:

Kinder, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden nach Einholung einer Einverständniserklärung der Eltern in die Studie aufgenommen. Bei der Rekrutierung wird jede Läsion klinisch auf Größe, Farbe, Konsistenz und die Entwicklungsphase bewertet – ob proliferativ, Plateau oder Rückbildung. Es werden Fotos zusammen mit der Physician Global Assessment Scale und dem Hemangiom Activity Score (HAS) gemacht.26 Herzfrequenz, Blutdruck, Sauerstoffsättigung, EKG, Atemfrequenz und zufälliger Blutzucker werden aufgezeichnet, um Kontraindikationen für die Behandlung auszuschließen. Bei Patienten mit Augenlidbeteiligung werden augenärztliche Untersuchungen durchgeführt. Diese Beobachtungen werden im Fallaufzeichnungsformular vermerkt.

Alle Patienten werden zu Beginn der Behandlung und Dosissteigerung für 48 Stunden aufgenommen, um alle Parameter – Herzfrequenz, Blutdruck, Blutzucker, Sauerstoffsättigung und Atemfrequenz – aufzuzeichnen und zu überwachen.

RANDOMISIERUNGS-, ZUTEILUNGS-, VERSTECKUNGS- UND BEHANDLUNGSPROTOKOLL Nach der Aufnahme werden die Patienten in zwei Gruppen randomisiert; Gruppe A und Gruppe B, unter Verwendung einer computergenerierten Sequenz (Block-Randomisierung). Es werden Anstrengungen unternommen, um Rekrutierungsverzerrungen durch die folgende Verschleierung der Zuordnung zu verringern. Die Patienten werden von Dr. Raihan Ashraf untersucht und von Dr. Sanjeev Handa, Dr. Dipankar De und Dr. Muneer Abas rekrutiert. Die Zuordnung zu einer der beiden Gruppen erfolgt durch Frau Asha auf der Grundlage einer Block-Randomisierung. Danach verschreibt Dr. Rahul Mahajan das orale Medikament basierend auf der Gruppe, der der Patient zugeordnet ist, so dass die Eltern des Patienten nicht blind gegenüber dem verabreichten Medikament sind. Das Kind wird zur Überwachung der Parameter durch Dr. Raihan Ashraf in das Advanced Pediatric Center aufgenommen. Bei der Nachsorge wird die Bewertung von Dr. Raihan Ashraf durchgeführt, der gegenüber der Randomisierung und Zuteilung verblindet ist.

Die Bewertung der Verbesserung wird durch die folgenden Mittel durchgeführt

1. Physician Global Assessment: Die Punktzahl wird von einem unabhängigen Dermatologen, der das Managementprotokoll verblindet hat, mit Hilfe von Fotos zu Studienbeginn und danach monatlich berechnet. Serienaufnahmen werden alle 4 Wochen gemacht.

   (Die Läsion wird mit und ohne Blitz mit einer Standard-12-Pixel-Digitalkamera in 30 cm Entfernung und einer Auflösung von ca. 180 dpi fotografiert.)

2. HAT. Die Punktzahl wird zu Studienbeginn und danach monatlich berechnet.
3. Ultraschall: Zur objektiven Beurteilung der Größe und Tiefe des Hämangioms wird zu Studienbeginn, nach 6 Monaten und nach 9 Monaten durchgeführt.

AUFZEICHNUNG VON UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN:

Alle Fächer werden in Abständen von 1 Monat wiederholt. Bei jedem Besuch wird eine vollständige klinische Untersuchung durchgeführt, einschließlich Messungen des Wachstumsdiagramms und des kardiovaskulären Status, und alle Nebenwirkungen wie Schlafstörungen, Hypoglykämie, Hypotonie werden im Fallberichtsformular aufgezeichnet. Leichte Nebenwirkungen werden aufgezeichnet und behandelt. Schwerwiegende Nebenwirkungen werden dem Sicherheitsausschuss gemeldet und der Patient aus der Studie ausgeschlossen.

LABORAUSWERTUNG Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α (HIF-1α) im Serum wird durch ELISA zu Studienbeginn und nach 9 Monaten oder nach Abschluss der Behandlung gemessen.

PRIMÄRE ERGEBNISMASSNAHMEN:

1. Mittlerer Unterschied in

   1. Anzahl der Patienten, die in den beiden Gruppen eine vollständige klinische Heilung der Läsion (PGA-Score von 5) erreichten
   2. Anzahl der Tage, die erforderlich sind, um eine vollständige klinische Heilung der Läsion (PGA-Score von 5) in den beiden Gruppen zu erreichen
   3. Mittlere Abnahme des Läsionsvolumens in den beiden Gruppen
   4. Mittlere Abnahme von HAS in den beiden Gruppen
2. Häufigkeit von Nebenwirkungen (geringfügig und schwerwiegend) in Gruppe A im Vergleich zu Gruppe B.

SEKUNDÄRE ERGEBNISMASSNAHMEN:

1. Mittlere Differenz der HIF-1α-Spiegel vor und nach der Behandlung in Gruppe A und Gruppe B.

STATISTISCHE ANALYSE Die statistische Analyse wird mit Statistical package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago IL, Version 15.0 Windows) durchgeführt. Die Analyse wird sowohl für die Per-Protocol-Population (PP) als auch für die Intention-to-Treat(ITT)-Population als Primärpopulation für die Analyse durchgeführt. Alle quantitativen Variablen werden anhand von Maßen der zentralen Lage (Mittelwert, Median) und Maßen der Streuung (Standardabweichung und Standardfehler) geschätzt. Die Normalität der Daten wird durch Messungen der Schiefe und Kolmogorov-Smirnov-Normalitätstests überprüft. Für normalverteilte Daten werden Mittelwerte unter Verwendung des Student-t-Tests für Gruppen verglichen. Bei verzerrten Daten wird der Mann-Whitney-Test für die Gruppe angewendet. Qualitative oder kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile beschrieben. Die Proportionen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fischer-Test verglichen, je nachdem, was anwendbar ist. Alle statistischen Tests sind zweiseitig und werden mit einer Signifikanz von α=0,05 durchgeführt.

ETHISCHE BEGRÜNDUNG Seit der weit verbreiteten Verwendung von Propranolol zur Anwendung bei infantilen Hämangiomen sind verschiedene Nebenwirkungen bekannt geworden, die es verursachen kann. Obwohl normalerweise mild und selten, können seltene Komplikationen wie asymptomatische Hypoglykämie, Hypotonie und bronchiale Hyperreaktivität lebensbedrohlich sein. Die vorgeschlagene Studie zielt darauf ab, diese Nebenwirkungen durch die Verwendung des kardioselektiven Betablockers Atenolol zu überwinden, der zuvor sicher bei Säuglingen für kardiologische Indikationen wie Arrhythmien eingesetzt wurde. Darüber hinaus bietet es eine vernünftige Behandlungsalternative für Säuglinge, bei denen Propranolol kontraindiziert ist. Darüber hinaus ist das genaue Ausmaß der Auswirkungen auf das ZNS, die sich aus der Verwendung von Propranolol ergeben, insbesondere in den frühen Entwicklungsstadien, derzeit nicht bekannt. Es wurde über Beeinträchtigungen des Kurz- und Langzeitgedächtnisses, der Psychomotorik, der Schlafqualität und der Stimmung berichtet. Diese Wirkungen sind möglicherweise nicht ohne weiteres erkennbar und erfordern eine spezielle Bewertung der kognitiven Funktion, die nicht routinemäßig durchgeführt wird. Darüber hinaus kann es zu einer Verzögerung zwischen Exposition und kognitiven Störungen kommen. Diese Nebenwirkungen würden theoretisch durch die Verwendung von Atenolol aufgrund seiner Undurchlässigkeit durch die Blut-Hirn-Schranke gemildert.

Die geplanten Untersuchungen sind für ein optimales Teilnehmermanagement notwendig. Alle Blutproben werden mit einer 26-Gauge-Nadel entnommen, damit der Patient nur minimale Schmerzen und Beschwerden hat und die für Untersuchungen entnommene Blutmenge keine hämodynamische Instabilität verursacht.

Gemäß den Richtlinien des ICMR (1994) und der Deklaration von Helsinki (modifiziert 2000) wird Folgendes bei allen an der Studie teilnehmenden Patienten eingehalten:

• Die am Forschungsprojekt beteiligten Patienten werden informierte Teilnehmer.
• Jeder Patient wird angemessen über die Ziele, Methoden, den erwarteten Nutzen und die potenziellen Risiken der Studie und die damit verbundenen Unannehmlichkeiten und die daraus resultierenden Abhilfemaßnahmen informiert.
• Es werden alle Vorkehrungen getroffen, um die Privatsphäre des Patienten und die Vertraulichkeit der Informationen des Patienten zu respektieren und die Auswirkungen der Studie auf seine körperliche und geistige Unversehrtheit und seine Persönlichkeit zu minimieren.
• Dem Patienten wird das Recht eingeräumt, von der Teilnahme an der Studie Abstand zu nehmen oder seine Einwilligung zur Teilnahme zu jedem Zeitpunkt der Studie ohne Repressalien zu widerrufen.
• In allen Phasen der Forschung wird mit gebührender Sorgfalt und Vorsicht vorgegangen, um sicherzustellen, dass der Patient einem minimalen Risiko ausgesetzt ist, keine irreversiblen Nebenwirkungen erleidet und im Allgemeinen von und durch die Forschung oder das Experiment profitiert.
• Von allen in die Studie eingeschlossenen Patienten wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.