Сравнительное исследование по оценке эффективности атенолола и пропранолола при лечении детских гемангиом

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ:

1. Сравнить эффективность и безопасность перорального приема атенолола и перорального пропранолола при лечении детских гемангиом.
2. Выяснить механизм действия атенолола и пропранолола при лечении детских гемангиом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОФОРМЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Это инициированное исследователем, проспективное, слепое, сравнительное исследование в параллельных группах по влиянию пероральных препаратов на инфантильные кожные гемангиомы проводится в отделении дерматологии, венерологии и лепрологии и детской хирургии Института последипломного медицинского образования и исследований, после получения одобрения институционального комитета по исследованиям и этике.

Размер выборки: поскольку это пилотное исследование, было решено сохранить произвольный размер выборки в 60 человек (по 30 в каждой группе).

ИСХОДНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА:

Дети, соответствующие критериям включения и исключения, будут включены в исследование после получения информированного согласия родителей. При наборе каждое поражение будет клинически оцениваться по размеру, цвету, консистенции и фазе эволюции — будь то пролиферативный, плато или регрессирующий. Будут сделаны фотографии вместе с общей шкалой оценки врача и оценкой активности гемангиомы (HAS).26 Частота сердечных сокращений, АД, насыщение кислородом, ЭКГ, частота дыхания и случайный уровень сахара в крови будут записываться, чтобы исключить противопоказания к лечению. Пациентам с вовлечением век проводят офтальмологическое обследование. Эти наблюдения будут отмечены в регистрационной форме.

Все пациенты будут госпитализированы на 48 часов в начале лечения и при повышении дозы для регистрации и мониторинга всех параметров — частоты сердечных сокращений, АД, сахара в крови, насыщения кислородом и частоты дыхания.

ПРОТОКОЛ РАНДОМИЗАЦИИ, РАСПРЕДЕЛЕНИЯ, СКРЫТИЯ И ЛЕЧЕНИЯ После включения пациенты будут рандомизированы в две группы; группу А и группу В, используя сгенерированную компьютером последовательность (блочная рандомизация). Будут предприняты усилия для уменьшения предвзятости при наборе за счет следующего сокрытия распределения. Пациенты будут обследованы доктором Райханом Ашрафом и набраны доктором Сандживом Хандой, доктором Дипанкаром Де и доктором Муниром Абасом. Распределение по группам будет производиться г-жой Ашей на основе рандомизации блоков. После этого доктор Рахул Махаджан назначит пероральный препарат в зависимости от группы, к которой относится пациент, чтобы родители пациента не были слепы к вводимому препарату. Ребенок должен быть госпитализирован в передовой педиатрический центр для мониторинга параметров доктором Райханом Ашрафом. При последующем наблюдении д-р Райхан Ашраф будет проводить оценку вслепую относительно рандомизации и распределения.

Оценка улучшения будет проводиться с помощью следующих средств

1. Общая оценка врачом: оценка будет рассчитываться независимым дерматологом, не знающим протокола ведения, с помощью фотографий на исходном уровне и ежемесячно после этого. Серийная фотосъемка будет проводиться каждые 4 недели.

   (Поражение будет сфотографировано со вспышкой и без нее стандартной 12-пиксельной цифровой камерой с расстояния 30 см и разрешением приблизительно 180 точек на дюйм)

2. ИМЕЕТ. Оценка будет рассчитываться на исходном уровне, а затем ежемесячно.
3. Ультразвуковое исследование: для объективной оценки размера и глубины гемангиомы будет проведено исходно, через 6 месяцев и через 9 месяцев.

ЗАПИСЬ ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЙ:

Все предметы будут рассмотрены с интервалом в 1 месяц. Полное клиническое обследование будет проводиться во время каждого визита, включая измерения диаграммы роста и сердечно-сосудистого статуса, а любые побочные эффекты, такие как нарушения сна, гипогликемия, гипотензия, будут регистрироваться в форме истории болезни. Легкие побочные эффекты будут зарегистрированы и будут управляться. О серьезных побочных эффектах будет сообщено Комитету по безопасности, и пациент будет исключен из исследования.

ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА Фактор 1α, индуцируемый гипоксией в сыворотке (HIF-1α), будет измеряться с помощью ELISA на исходном уровне и через 9 месяцев или после завершения лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТА:

1. Средняя разница в

   1. Количество пациентов, достигших полного клинического исчезновения поражения (5 баллов по шкале PGA) в двух группах.
   2. Количество дней, необходимое для достижения полного клинического исчезновения поражения (5 баллов по шкале PGA) в двух группах.
   3. Среднее уменьшение объема поражений в двух группах
   4. Среднее снижение HAS в двух группах
2. Частота побочных эффектов (незначительных и серьезных) в группе А по сравнению с группой В.

ВТОРИЧНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ:

1. Средняя разница уровней HIF-1α до и после лечения в группе A и группе B.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Статистический анализ будет проводиться с использованием статистического пакета для социальных наук (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, версия 15.0 Windows). Анализ будет проводиться как для популяции согласно протоколу (PP), так и для популяции с намерением лечить (ITT) в качестве основной популяции для анализа. Все количественные переменные будут оцениваться с использованием мер центрального расположения (среднее значение, медиана) и мер дисперсии (стандартное отклонение и стандартная ошибка). Нормальность данных будет проверяться мерами асимметрии и критериями нормальности Колмогорова-Смирнова. Для нормально распределенных данных средние значения будут сравниваться с использованием критерия Стьюдента для групп. Для искаженных данных будет применяться критерий Манна-Уитни для группы. Качественные или категориальные переменные будут описаны как частоты и пропорции. Пропорции будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от того, что применимо. Все статистические тесты будут двусторонними и выполнены при значимости α=0,05.

ЭТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ С момента широкого использования пропранолола для лечения детских гемангиом стали известны различные побочные эффекты, которые он может вызывать. Хотя обычно легкие и немногочисленные, редкие осложнения, такие как бессимптомная гипогликемия, гипотензия и гиперреактивность бронхов, могут быть опасными для жизни. Предлагаемое исследование направлено на преодоление этих побочных эффектов с помощью кардиоселективного бета-блокатора атенолола, который ранее безопасно применялся у младенцев по кардиологическим показаниям, таким как аритмии. Кроме того, это разумная альтернатива лечению младенцев, которым противопоказан пропранолол. Кроме того, в настоящее время неизвестна точная величина эффектов ЦНС, возникающих в результате использования пропранолола, особенно на ранних стадиях развития. Сообщалось о нарушениях кратковременной и долговременной памяти, психомоторных функций, качества сна и настроения. Эти эффекты могут быть не сразу распознаны и требуют специализированной оценки когнитивной функции, которая обычно не проводится. Кроме того, может быть задержка между воздействием и когнитивными дефектами. Эти побочные эффекты теоретически могут быть смягчены при использовании атенолола из-за его непроницаемости через гематоэнцефалический барьер.

Запланированные исследования необходимы для оптимального управления участниками. Все образцы крови будут браться с помощью иглы 26 калибра, чтобы пациент испытывал минимальную боль и дискомфорт, а количество крови, взятой для исследований, не вызывало гемодинамической нестабильности.

В соответствии с рекомендациями, установленными ICMR (1994 г.) и Хельсинкской декларацией (с изменениями 2000 г.), все пациенты, включенные в исследование, должны соблюдать следующие требования:

• Пациенты, участвующие в исследовательском проекте, будут проинформированы об участниках.
• Каждый пациент будет надлежащим образом проинформирован о целях, методах, ожидаемых преимуществах и потенциальных рисках исследования, дискомфорте, который оно может вызвать для него/нее, и средствах его устранения.
• Будут предприняты все меры предосторожности, чтобы уважать неприкосновенность частной жизни пациента, конфиденциальность информации о пациенте и свести к минимуму влияние исследования на его/ее физическую и психическую неприкосновенность и его/ее личность.
• Пациенту будет предоставлено право воздержаться от участия в исследовании или отозвать согласие на участие в любое время исследования без каких-либо репрессалий.
• Должная забота и осторожность будут соблюдаться на всех этапах исследования, чтобы пациент подвергался минимальному риску, не страдал от необратимых побочных эффектов и, как правило, получал пользу от исследования или эксперимента.
• Письменное информированное согласие будет получено от всех пациентов, включенных в исследование.