Étude comparative pour évaluer l'efficacité de l'aténolol et du propranolol dans le traitement des hémangiomes infantiles

BUTS ET OBJECTIFS:

1. Comparer l'efficacité et l'innocuité de l'aténolol oral par rapport au propranolol oral dans le traitement des hémangiomes infantiles.
2. Élucider le mécanisme d'action de l'aténolol et du propranolol dans le traitement des hémangiomes infantiles.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES DE CONCEPTION DE L'ÉTUDE :

Cette étude comparative en groupes parallèles, à l'initiative de l'investigateur, prospective, à l'insu de l'observateur, sur l'effet des médicaments oraux dans les hémangiomes cutanés infantiles est menée au Département de dermatologie, de vénéréologie et de léprologie et de chirurgie pédiatrique de l'Institut post-universitaire d'éducation et de recherche médicales, après avoir obtenu l'approbation du comité de recherche et d'éthique de l'établissement.

Taille de l'échantillon : Comme il s'agit d'une étude pilote, il a été décidé de conserver une taille d'échantillon arbitraire de 60 (30 dans chaque groupe).

ÉVALUATION CLINIQUE DE BASE :

Les enfants satisfaisant aux critères d'inclusion et d'exclusion seront recrutés dans l'étude après avoir obtenu le consentement éclairé des parents. Lors du recrutement, chaque lésion sera évaluée cliniquement pour la taille, la couleur, la consistance et la phase d'évolution - qu'elle soit proliférative, en plateau ou en régression. Des photographies seront prises avec l'échelle d'évaluation globale du médecin et le score d'activité de l'hémangiome (HAS).26 La fréquence cardiaque, la TA, la saturation en oxygène, l'ECG, la fréquence respiratoire et la glycémie aléatoire seront enregistrées pour exclure les contre-indications au traitement. Chez les patients présentant une atteinte des paupières, des examens ophtalmologiques seront effectués. Ces observations seront notées dans la fiche de cas.

Tous les patients seront admis pendant 48 heures au début du traitement et à l'augmentation de la posologie pour enregistrer et surveiller tous les paramètres : fréquence cardiaque, tension artérielle, glycémie, saturation en oxygène et fréquence respiratoire.

PROTOCOLE DE RANDOMISATION, ALLOCATION, DISSIMULATION ET TRAITEMENT A l'inclusion, les patients seront randomisés en deux groupes ; groupe A et groupe B, en utilisant une séquence générée par ordinateur (randomisation par blocs). Des efforts seront faits pour réduire le biais de recrutement par la dissimulation d'allocation suivante. Les patients seront sélectionnés par le Dr Raihan Ashraf et recrutés par le Dr Sanjeev Handa, le Dr Dipankar De et le Dr Muneer Abas. L'attribution à l'un ou l'autre groupe sera effectuée par Mme Asha sur la base d'une randomisation en bloc. Par la suite, le Dr Rahul Mahajan prescrira le médicament oral en fonction du groupe auquel le patient est attribué de sorte que les parents du patient ne soient pas aveuglés par le médicament administré. L'enfant sera admis au centre pédiatrique avancé pour le suivi des paramètres par le Dr Raihan Ashraf. Lors du suivi, l'évaluation sera effectuée par le Dr Raihan Ashraf en aveugle de la randomisation et de l'attribution.

L'évaluation de l'amélioration se fera par les moyens suivants

1. Évaluation globale par le médecin : le score sera calculé par un dermatologue indépendant ignorant le protocole de gestion à l'aide de photographies, au départ et mensuellement par la suite. La photographie en série sera effectuée toutes les 4 semaines.

   (La lésion sera photographiée avec et sans flash avec un appareil photo numérique standard de 12 pixels à une distance de 30 cm et une résolution d'environ 180 dpi)

2. A. Le score sera calculé au départ et mensuellement par la suite.
3. Échographie : pour évaluer objectivement la taille et la profondeur de l'hémangiome, elle sera effectuée au départ, à 6 mois et à 9 mois.

ENREGISTREMENT DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES :

Tous les sujets seront revus à 1 mois d'intervalle. Un examen clinique complet sera effectué lors de chaque visite, y compris les mesures de la courbe de croissance et l'état cardiovasculaire et tout effet secondaire comme les troubles du sommeil, l'hypoglycémie, l'hypotension sera enregistré dans le formulaire d'enregistrement du cas. Les effets secondaires légers seront enregistrés et gérés. Les effets secondaires graves seront signalés au comité de sécurité et le patient retiré de l'étude.

ÉVALUATION EN LABORATOIRE Le facteur 1α inductible par l'hypoxie sérique (HIF-1α) sera mesuré par ELISA au départ et à 9 mois ou à la fin du traitement.

MESURES DE RÉSULTATS PRIMAIRES :

1. Différence moyenne de

   1. Nombre de patients atteignant une disparition clinique complète de la lésion (score PGA de 5) dans les deux groupes
   2. Nombre de jours nécessaires pour obtenir une disparition clinique complète de la lésion (score PGA de 5) dans les deux groupes
   3. Diminution moyenne du volume des lésions dans les deux groupes
   4. Diminution moyenne du HAS dans les deux groupes
2. Fréquence des effets indésirables (mineurs et graves) dans le groupe A versus le groupe B.

MESURES DE RÉSULTATS SECONDAIRES :

1. Différence moyenne des niveaux de HIF-1α avant et après le traitement dans le groupe A et le groupe B.

ANALYSE STATISTIQUE L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS Inc., Chicago IL, version 15.0 Windows). L'analyse sera effectuée à la fois pour la population selon le protocole (PP) et la population en intention de traiter (ITT) en tant que population primaire pour l'analyse. Toutes les variables quantitatives seront estimées à l'aide de mesures de localisation centrale (moyenne, médiane) et de mesures de dispersion (écart-type et erreur-type). La normalité des données sera vérifiée par des mesures d'asymétrie et des tests de normalité de Kolmogorov Smirnov. Pour les données distribuées normalement, les moyennes seront comparées à l'aide du test t de Student pour les groupes. Pour les données asymétriques, le test de Mann Whitney sera appliqué pour le groupe. Les variables qualitatives ou catégorielles seront décrites comme des fréquences et des proportions. Les proportions seront comparées à l'aide du Chi carré ou du test exact de Fischer, selon le cas. Tous les tests statistiques seront bilatéraux et effectués avec une signification de α=0,05.

JUSTIFICATION ÉTHIQUE Depuis la généralisation de l'utilisation du propranolol pour l'utilisation des hémangiomes infantiles, divers effets secondaires sont apparus. Bien que généralement bénignes et rares, les complications rares telles que l'hypoglycémie asymptomatique, l'hypotension et l'hyperréactivité bronchique peuvent mettre la vie en danger. L'étude proposée vise à surmonter ces effets secondaires grâce à l'utilisation de l'aténolol, un bêta-bloquant cardio-sélectif, qui a déjà été utilisé en toute sécurité chez les nourrissons pour des indications cardiologiques telles que les arythmies. De plus, il offre une alternative de traitement raisonnable pour les nourrissons chez qui le propranolol est contre-indiqué. De plus, l'ampleur exacte des effets sur le SNC résultant de l'utilisation du propranolol, en particulier dans les premiers stades de développement, n'est pas actuellement connue. Des troubles de la mémoire à court et à long terme, de la fonction psychomotrice, de la qualité du sommeil et de l'humeur ont été rapportés. Ces effets peuvent ne pas être facilement reconnaissables et nécessitent une évaluation spécialisée de la fonction cognitive qui n'est pas effectuée systématiquement. De plus, il peut y avoir un délai entre l'exposition et les troubles cognitifs. Ces effets secondaires seraient théoriquement atténués par l'utilisation d'aténolol en raison de son imperméabilité à travers la barrière hémato-encéphalique.

Les investigations prévues sont nécessaires à la gestion optimale des participants. Tous les échantillons de sang seront prélevés avec une aiguille de calibre 26 afin de minimiser la douleur et l'inconfort du patient et la quantité de sang prélevée pour les examens ne causera aucune instabilité hémodynamique.

Selon les directives établies par l'ICMR (1994) et la déclaration d'Helsinki (modifiée en 2000), les éléments suivants seront respectés chez tous les patients inscrits à l'étude :

• Les patients impliqués dans le projet de recherche seront des participants informés.
• Chaque patient sera informé de manière adéquate des objectifs, des méthodes, des bénéfices attendus et des risques potentiels de l'étude et de l'inconfort qu'elle peut entraîner pour lui et des remèdes à y apporter.
• Toutes les précautions seront prises pour respecter la vie privée du patient, la confidentialité des informations du patient et pour minimiser l'impact de l'étude sur son intégrité physique et mentale et sa personnalité.
• Le patient aura le droit de s'abstenir de participer à l'étude ou de retirer son consentement à participer à tout moment de l'étude sans représailles.
• Le soin et la prudence nécessaires seront appliqués à toutes les étapes de la recherche pour s'assurer que le patient est exposé au risque minimum, ne souffre d'aucun effet indésirable irréversible et, généralement, bénéficie de et par la recherche ou l'expérience.
• Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les patients inclus dans l'étude.