Estudio Comparativo para Evaluar la Efectividad de Atenolol y Propranolol en el Tratamiento de Hemangiomas Infantiles

FINES Y OBJETIVOS:

1. Comparar la efectividad y seguridad de atenolol oral versus propranolol oral en el tratamiento de hemangiomas infantiles.
2. Esclarecer el mecanismo de acción de atenolol y propranolol en el tratamiento de hemangiomas infantiles.

DISEÑO DEL ESTUDIO MATERIALES Y MÉTODOS:

Este estudio comparativo de grupos paralelos, prospectivo, cegado por el observador, iniciado por el investigador, sobre el efecto de la medicación oral en los hemangiomas cutáneos infantiles se lleva a cabo en el Departamento de Dermatología, Venereología y Leprología, y Cirugía Pediátrica, Instituto de Postgrado de Educación e Investigación Médica, previa aprobación del Comité de Ética e Investigación institucional.

Tamaño de la muestra: Como se trata de un estudio piloto, se decidió mantener un tamaño de muestra arbitrario de 60 (30 en cada grupo).

EVALUACIÓN CLÍNICA BASAL:

Los niños que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán reclutados en el estudio después de obtener el consentimiento informado de los padres. Tras el reclutamiento, cada lesión se evaluará clínicamente en cuanto a tamaño, color, consistencia y fase de evolución, ya sea proliferativa, estancada o regresiva. Se tomarán fotografías junto con la escala de evaluación Physician Global y la puntuación de actividad del hemangioma (HAS).26 Se registrarán la frecuencia cardíaca, la PA, la saturación de oxígeno, el ECG, la frecuencia respiratoria y el azúcar en sangre al azar para descartar contraindicaciones del tratamiento. En pacientes con afectación palpebral se realizarán exploraciones oftalmológicas. Estas observaciones se anotarán en el formulario de registro del caso.

Todos los pacientes serán admitidos durante 48 horas al inicio del tratamiento y el aumento de la dosis para registrar y controlar todos los parámetros: frecuencia cardíaca, presión arterial, azúcar en la sangre, saturación de oxígeno y frecuencia respiratoria.

PROTOCOLO DE ALEATORIZACIÓN, ASIGNACIÓN, OCULTACIÓN Y TRATAMIENTO Tras la inclusión, los pacientes se aleatorizarán en dos grupos; grupo A y grupo B, usando una secuencia generada por computadora (aleatorización por bloques). Se harán esfuerzos para reducir el sesgo de reclutamiento mediante el siguiente ocultamiento de la asignación. Los pacientes serán evaluados por el Dr. Raihan Ashraf y reclutados por el Dr. Sanjeev Handa, el Dr. Dipankar De y el Dr. Muneer Abas. La Sra. Asha hará la asignación a cualquiera de los grupos en función de la aleatorización de bloques. A partir de entonces, el Dr. Rahul Mahajan prescribirá el fármaco oral en función del grupo al que se asigne al paciente, de modo que los padres del paciente no desconozcan el fármaco administrado. El niño será admitido en el Centro Pediátrico Avanzado para el control de los parámetros por el Dr. Raihan Ashraf. En el seguimiento, la evaluación la realizará el Dr. Raihan Ashraf cegado a la aleatorización y la asignación.

La evaluación de la mejora se hará por los siguientes medios

1. Evaluación global del médico: la puntuación será calculada por un dermatólogo independiente cegado al protocolo de manejo con la ayuda de fotografías, al inicio y mensualmente a partir de entonces. La fotografía seriada se realizará cada 4 semanas.

   (La lesión se fotografiará con y sin flash con una cámara digital estándar de 12 píxeles a 30 cm de distancia y con una resolución aproximada de 180 dpi)

2. POSEE. La puntuación se calculará al inicio y mensualmente a partir de entonces.
3. Ultrasonografía: para evaluar objetivamente el tamaño y la profundidad del hemangioma se realizará al inicio del estudio, a los 6 meses y a los 9 meses.

REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS:

Todos los temas serán revisados ​​en intervalos de 1 mes. Se realizará un examen clínico completo durante cada visita, incluidas las mediciones del gráfico de crecimiento y el estado cardiovascular, y cualquier efecto secundario, como trastornos del sueño, hipoglucemia, hipotensión, se registrará en el formulario de registro del caso. Los efectos secundarios leves se registrarán y controlarán. Los efectos secundarios graves se informarán al comité de seguridad y el paciente se retirará del estudio.

EVALUACIÓN DE LABORATORIO El factor 1α inducible por hipoxia sérica (HIF-1α) se medirá mediante ELISA al inicio del estudio ya los 9 meses o al finalizar el tratamiento.

MEDIDAS DE RESULTADO PRIMARIO:

1. diferencia media en

   1. Número de pacientes que lograron la eliminación clínica completa de la lesión (puntuación PGA de 5) en los dos grupos
   2. Número de días necesarios para lograr la eliminación clínica completa de la lesión (puntuación PGA de 5) en los dos grupos
   3. Disminución media del volumen de las lesiones en los dos grupos
   4. Disminución media de HAS en los dos grupos
2. Frecuencia de efectos adversos (menores y graves) en el Grupo A frente al Grupo B.

MEDIDAS DE RESULTADO SECUNDARIAS:

1. Diferencia media en los niveles de HIF-1α antes y después del tratamiento en el Grupo A y el Grupo B.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico se llevará a cabo utilizando el paquete estadístico para Ciencias Sociales (SPSS Inc., Chicago IL, versión 15.0 Windows). El análisis se realizará tanto para la población por protocolo (PP) como para la población por intención de tratar (ITT) como población primaria para el análisis. Todas las variables cuantitativas se estimarán utilizando medidas de ubicación central (media, mediana) y medidas de dispersión (desviación estándar y error estándar). La normalidad de los datos se verificará mediante medidas de asimetría y pruebas de normalidad de Kolmogorov Smirnov. Para datos distribuidos normalmente, las medias se compararán utilizando la prueba t de Student para grupos. Para datos asimétricos, se aplicará la prueba de Mann Whitney para el grupo. Las variables cualitativas o categóricas se describirán como frecuencias y proporciones. Las proporciones se compararán utilizando la prueba de Chi cuadrado o exacta de Fischer, según corresponda. Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales y se realizarán con una significación de α=0,05.

JUSTIFICACIÓN ÉTICA Desde la generalización del uso del propranolol para el tratamiento de los hemangiomas infantiles, han salido a la luz diversos efectos secundarios que puede ocasionar. Aunque generalmente leves y pocas, las complicaciones raras como la hipoglucemia asintomática, la hipotensión y la hiperreactividad bronquial pueden poner en peligro la vida. El estudio propuesto tiene como objetivo superar estos efectos secundarios con el uso de atenolol, un bloqueador beta cardioselectivo, que se ha utilizado de manera segura en bebés previamente para indicaciones cardiológicas como arritmias. Además, ofrece una alternativa de tratamiento razonable para los lactantes en los que está contraindicado el propranolol. Además, actualmente no se conoce la magnitud exacta de los efectos sobre el SNC resultantes del uso de propranolol, especialmente en las primeras etapas de desarrollo. Se ha informado deterioro de la memoria a corto y largo plazo, la función psicomotora, la calidad del sueño y el estado de ánimo. Estos efectos pueden no ser fácilmente reconocibles y requieren una evaluación especializada de la función cognitiva que no se realiza de forma rutinaria. Además, puede haber un retraso entre la exposición y los defectos cognitivos. Estos efectos secundarios teóricamente se aliviarían con el uso de atenolol debido a su impermeabilidad a través de la barrera hematoencefálica.

Las investigaciones previstas son necesarias para la óptima gestión de los participantes. Todas las muestras de sangre se tomarán con una aguja de calibre 26 para que el dolor y la incomodidad del paciente sean mínimos y la cantidad de sangre extraída para las investigaciones no cause ninguna inestabilidad hemodinámica.

De acuerdo con las pautas establecidas por ICMR (1994) y la declaración de Helsinki (modificada en 2000), se observará lo siguiente en todos los pacientes incluidos en el estudio:

• Los pacientes involucrados en el proyecto de investigación serán participantes informados.
• Se informará adecuadamente a cada paciente de los objetivos, métodos, beneficios previstos y riesgos potenciales del estudio y de las molestias que le pueda acarrear y de los remedios para el mismo.
• Se tomarán todas las precauciones para respetar la privacidad del paciente, la confidencialidad de la información del paciente y para minimizar el impacto del estudio en su integridad física y mental y en su personalidad.
• El paciente tendrá derecho a abstenerse de participar en el estudio o retirar su consentimiento para participar en cualquier momento del estudio sin represalias.
• Se tomará el debido cuidado y precaución en todas las etapas de la investigación para garantizar que el paciente corra el mínimo riesgo, no sufra efectos adversos irreversibles y, en general, se beneficie de la investigación o experimento.
• Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes incluidos en el estudio.