Srovnávací studie k hodnocení účinnosti atenololu a propranololu v léčbě dětských hemangiomů

CÍLE A ZÁMĚRY:

1. Porovnat účinnost a bezpečnost perorálního atenololu oproti perorálnímu propranololu v léčbě infantilních hemangiomů.
2. Objasnit mechanismus účinku atenololu a propranololu v léčbě infantilních hemangiomů.

STUDIJNÍ NÁVRHOVÉ MATERIÁLY A METODY:

Tato výzkumem iniciovaná, prospektivní, pozorovatelem zaslepená, paralelní skupinová srovnávací studie o účinku perorální medikace u dětských kožních hemangiomů se provádí na Klinice dermatologie, venerologie a leprologie a dětské chirurgie Postgraduálního ústavu lékařského vzdělávání a výzkumu, po získání souhlasu institucionálního výboru pro výzkum a etiku.

Velikost vzorku: Protože se jedná o pilotní studii, bylo rozhodnuto ponechat libovolnou velikost vzorku 60 (30 v každé skupině).

ZÁKLADNÍ KLINICKÉ POSOUZENÍ:

Děti splňující kritéria pro zařazení a vyloučení budou zařazeny do studie po obdržení informovaného souhlasu od rodičů. Po náboru bude každá léze klinicky vyhodnocena na velikost, barvu, konzistenci a fázi evoluce – ať už proliferativní, plató nebo regresivní. Fotografie budou pořízeny společně s Physician Global assessment scale a hemangiom activity score (HAS).26 Srdeční frekvence, TK, saturace kyslíkem, EKG, dechová frekvence a náhodný krevní cukr budou zaznamenány, aby se vyloučily kontraindikace léčby. U pacientů s postižením očních víček bude provedeno oftalmologické vyšetření. Tato pozorování budou zaznamenána ve formuláři záznamu případu.

Všichni pacienti budou přijati na 48 hodin při zahájení léčby a zvýšení dávky, aby se zaznamenaly a monitorovaly všechny parametry – srdeční frekvence, TK, krevní cukr, saturace kyslíkem a dechová frekvence.

PROTOKOL RANDOMIZACE, PŘIDĚLENÍ, UKRYTÍ A LÉČBY Po zařazení budou pacienti randomizováni do dvou skupin; skupina A a skupina B, pomocí počítačem generované sekvence (náhodný výběr bloků). Bude vynaloženo úsilí na snížení zkreslení náboru pomocí následujícího zatajování přidělování. Pacienti budou vyšetřeni Dr. Raihanem Ashrafem a přijati Dr. Sanjeevem Handou, Dr. Dipankarem De a Dr. Muneerem Abasem. Přidělení do obou skupin provede paní Asha na základě náhodnosti bloků. Poté doktor Rahul Mahajan předepíše perorální lék na základě skupiny, do které je pacient zařazen, aby rodiče pacienta nebyli zaslepeni vůči podávanému léku. Dítě bude přijato do Pokročilého pediatrického centra k monitorování parametrů Dr. Raihanem Ashrafem. Při následném hodnocení provede Dr. Raihan Ashraf zaslepený vůči randomizaci a alokaci.

Hodnocení zlepšení bude provedeno následujícími prostředky

1. Globální hodnocení lékařem: Skóre bude vypočítáno nezávislým dermatologem, který je zaslepený protokolem léčby, s pomocí fotografií, na začátku a poté měsíčně. Sériové fotografování bude probíhat každé 4 týdny.

   (Léze bude vyfotografována s bleskem i bez něj standardním 12pixelovým digitálním fotoaparátem na vzdálenost 30 cm a rozlišení přibližně 180 dpi)

2. MÁ. Skóre bude vypočítáno na začátku a poté měsíčně.
3. Ultrasonografie: k objektivnímu posouzení velikosti a hloubky hemangiomu bude provedeno na začátku, 6 měsíců a 9 měsíců.

ZÁZNAM NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ:

Všechny předměty budou přezkoumány v 1měsíčních intervalech. Při každé návštěvě bude provedeno úplné klinické vyšetření, včetně měření růstového grafu a kardiovaskulárního stavu a jakékoli vedlejší účinky, jako jsou poruchy spánku, hypoglykémie, hypotenze, budou zaznamenány do formuláře záznamu o případu. Mírné vedlejší účinky budou zaznamenány a zvládnuty. Závažné vedlejší účinky budou hlášeny Bezpečnostní komisi a pacient bude vyřazen ze studie.

LABORATORNÍ HODNOCENÍ Faktor 1α indukovaný hypoxií v séru (HIF-1α) bude měřen pomocí ELISA na začátku a po 9 měsících nebo po dokončení léčby.

PRIMÁRNÍ VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ:

1. Střední rozdíl v

   1. Počet pacientů, kteří dosáhli úplného klinického vymizení léze (PGA skóre 5) ve dvou skupinách
   2. Počet dní potřebných k dosažení úplného klinického vymizení léze (PGA skóre 5) ve dvou skupinách
   3. Průměrný pokles objemu lézí v obou skupinách
   4. Průměrný pokles HAS ve dvou skupinách
2. Frekvence nežádoucích účinků (menších a závažných) ve skupině A oproti skupině B.

SEKUNDÁRNÍ VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ:

1. Průměrný rozdíl v hladinách HIF-1α před a po léčbě ve skupině A a skupině B.

STATISTICKÁ ANALÝZA Statistická analýza bude provedena pomocí Statistical package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago IL, verze 15.0 Windows). Analýza bude provedena jak pro populaci podle protokolu (PP), tak pro populaci se záměrem léčit (ITT) jako primární populaci pro analýzu. Všechny kvantitativní proměnné budou odhadnuty pomocí měření centrální polohy (průměr, medián) a míry rozptylu (směrodatná odchylka a standardní chyba). Normalita dat bude kontrolována měřením šikmosti a Kolmogorovem Smirnovovým testem normality. Pro normálně rozdělená data budou průměry porovnány pomocí studentova t testu pro skupiny. Pro zkreslená data bude pro skupinu aplikován Mann Whitney test. Kvalitativní nebo kategorické proměnné budou popsány jako frekvence a proporce. Proporce budou porovnány pomocí Chi kvadrátu nebo Fischerova přesného testu, podle toho, co je použitelné. Všechny statistické testy budou oboustranné a provedeny s významností α=0,05.

ETICKÉ ZDŮVODNĚNÍ Od rozšířeného používání propranololu pro použití u infantilních hemangiomů vyšly najevo různé vedlejší účinky, které může způsobit. I když jsou obvykle mírné a málo, vzácné komplikace jako asymptomatická hypoglykémie, hypotenze a bronchiální hyperreaktivita mohou být život ohrožující. Cílem navrhované studie je překonat tyto vedlejší účinky použitím kardioselektivního betablokátoru atenololu, který byl dříve bezpečně používán u kojenců pro kardiologické indikace, jako jsou arytmie. Navíc poskytuje rozumnou alternativu léčby pro kojence, u kterých je propranolol kontraindikován. Navíc přesná velikost účinků na CNS vyplývajících z užívání propranololu, zejména v raných vývojových stádiích, není v současné době známa. Bylo hlášeno zhoršení krátkodobé a dlouhodobé paměti, psychomotorických funkcí, kvality spánku a nálady. Tyto účinky nemusí být snadno rozpoznatelné a vyžadují specializované posouzení kognitivních funkcí, které se běžně neprovádí. Kromě toho může dojít k prodlevě mezi expozicí a kognitivními defekty. Tyto vedlejší účinky by se teoreticky zmírnily použitím atenololu kvůli jeho nepropustnosti hematoencefalickou bariérou.

Plánovaná šetření jsou nezbytná pro optimální řízení účastníků. Všechny vzorky krve budou odebrány jehlou 26 gauge, aby pacient pociťoval minimální bolest a nepohodlí a množství krve odebrané pro vyšetření nezpůsobilo žádnou hemodynamickou nestabilitu.

Podle pokynů stanovených ICMR (1994) a Helsinskou deklarací (upraveno v roce 2000) budou všichni pacienti zařazeni do studie dodržováni:

• Pacienti zapojení do výzkumného projektu budou informováni účastníky.
• Každý pacient bude přiměřeně informován o cílech, metodách, očekávaných přínosech a potenciálních rizicích studie a nepohodlí, které pro něj může znamenat, ao nápravných opatřeních.
• Budou přijata veškerá opatření k respektování soukromí pacienta, důvěrnosti informací o pacientovi a minimalizaci dopadu studie na jeho fyzickou a duševní integritu a jeho osobnost.
• Pacient bude mít právo zdržet se účasti ve studii nebo odvolat souhlas s účastí kdykoli ve studii bez represe.
• Ve všech fázích výzkumu bude věnována náležitá péče a opatrnost, aby bylo zajištěno, že pacient je vystaven minimálnímu riziku, netrpí žádnými nevratnými nežádoucími účinky a obecně má z výzkumu nebo experimentu prospěch.
• Od všech pacientů zařazených do studie bude získán písemný informovaný souhlas.