Jämförande studie för att utvärdera effektiviteten av atenolol och propranolol vid behandling av infantila hemangiom

SYFTE OCH MÅL:

1. Att jämföra effektiviteten och säkerheten av oral atenolol kontra oral propranolol vid behandling av infantila hemangiom.
2. För att klargöra verkningsmekanismen för atenolol och propranolol vid behandling av infantila hemangiom.

STUDIEDESIGNMATERIAL OCH METODER:

Denna forskarinitierade, prospektiva, observatörsblindade, parallellgruppsjämförande studie om effekten av oral medicinering vid infantila kutana hemangiom genomförs på Institutionen för dermatologi, venerologi och leprologi, och pediatrisk kirurgi, Post Graduate Institute of Medical Education and Research, efter att ha fått godkännande från den institutionella forsknings- och etikkommittén.

Urvalsstorlek: Eftersom detta är en pilotstudie beslutades att en godtycklig urvalsstorlek på 60 (30 i varje grupp) skulle behållas.

GRUNDLÄGGANDE KLINISK BEDÖMNING:

Barn som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterierna kommer att rekryteras till studien efter att ha erhållit ett informerat samtycke från föräldrarna. Vid rekrytering kommer varje lesion att utvärderas kliniskt med avseende på storlek, färg, konsistens och evolutionsfas - oavsett om det är proliferativt, platå eller regressivt. Fotografier kommer att tas tillsammans med Physician Global assessment scale och hemangioma activity score (HAS).26 Hjärtfrekvens, blodtryck, syremättnad, EKG, andningsfrekvens och slumpmässigt blodsocker kommer att registreras för att utesluta behandlingskontraindikationer. Hos patienter med ögonlockspåverkan kommer oftalmologiska undersökningar att göras. Dessa iakttagelser kommer att noteras i ärendeprotokollet.

Alla patienter kommer att läggas in i 48 timmar vid påbörjande av behandling och eskalering av dosen för att registrera och övervaka alla parametrar - hjärtfrekvens, blodtryck, blodsocker, syremättnad och andningsfrekvens.

RANDOMISERING, ALLOKERING, Döljande OCH BEHANDLINGSPROTOKOLL Vid inkludering kommer patienter att randomiseras i två grupper; grupp A och grupp B, med hjälp av en datorgenererad sekvens (blockrandomisering). Ansträngningar kommer att göras för att minska snedvridningen av rekryteringen genom följande tilldelningsdöljande. Patienterna kommer att screenas av Dr Raihan Ashraf och rekryteras av Dr Sanjeev Handa, Dr Dipankar De och Dr Muneer Abas. Tilldelning till endera gruppen kommer att göras av Mrs Asha baserat på blockrandomisering. Därefter kommer Dr Rahul Mahajan att ordinera det orala läkemedlet baserat på den grupp som patienten är tilldelad så att föräldrarna till patienten inte är blinda för läkemedlet som administreras. Barnet ska läggas in på Advanced Pediatric Center för övervakning av parametrar av Dr Raihan Ashraf. Vid uppföljningen kommer bedömningen att göras av Dr Raihan Ashraf, blind för randomiseringen och tilldelningen.

Utvärdering av förbättring kommer att göras på följande sätt

1. Läkarens globala bedömning: Poängen kommer att beräknas av en oberoende hudläkare som är blind för hanteringsprotokollet med hjälp av fotografier, vid baslinjen och varje månad därefter. Seriefotografering kommer att göras var 4:e vecka.

   (Lesionen kommer att fotograferas med och utan blixt med en standard 12-pixel digitalkamera på 30 cm avstånd och cirka 180 dpi upplösning)

2. HAR. Poängen kommer att beräknas vid baslinjen och månadsvis därefter.
3. Ultraljud: för att objektivt bedöma storleken och djupet av hemangiom kommer att göras vid baslinjen, 6 månader och 9 månader.

REGISTRERING AV BIVERKNINGAR:

Alla ämnen kommer att granskas med 1 månads intervall. En fullständig klinisk undersökning kommer att utföras under varje besök, inklusive mätningar av tillväxtdiagram och kardiovaskulär status och eventuella biverkningar som sömnstörningar, hypoglykemi, hypotoni kommer att registreras i journalformuläret. Milda biverkningar kommer att registreras och hanteras. Allvarliga biverkningar kommer att rapporteras till säkerhetskommittén och patienten dras ur studien.

LABORATORIEUTVÄRDERING Serumhypoxiinducerbar faktor 1α (HIF-1α) kommer att mätas med ELISA vid baslinjen och 9 månader eller avslutad behandling.

PRIMÄRA RESULTATÅTGÄRDER:

1. Medel skillnad i

   1. Antal patienter som uppnår fullständig klinisk rensning av lesionen (PGA-poäng på 5) i de två grupperna
   2. Antal dagar som krävs för att uppnå fullständig klinisk rensning av lesionen (PGA-poäng på 5) i de två grupperna
   3. Genomsnittlig minskning av volymen av lesioner i de två grupperna
   4. Genomsnittlig minskning av HAS i de två grupperna
2. Frekvens av biverkningar (mindre och allvarliga) i grupp A kontra grupp B.

SEKUNDÄRA RESULTATÅTGÄRDER:

1. Genomsnittlig skillnad i HIF-1α-nivåer före och efter behandling i grupp A och grupp B.

STATISTISK ANALYS Den statistiska analysen kommer att utföras med hjälp av Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago IL, version 15.0 Windows). Analysen kommer att göras både för populationen per protokoll (PP) såväl som Intention to Treat (ITT) populationen som primär population för analys. Alla kvantitativa variabler kommer att uppskattas med hjälp av mått på central placering (medelvärde, median) och mått på spridning (standardavvikelse och standardfel). Normalitet av data kommer att kontrolleras genom mätningar av skevhet och Kolmogorov Smirnovs normalitetstester. För normalfördelade data kommer medelvärden att jämföras med hjälp av elevens t-test för grupper. För skev data kommer Mann Whitney test att tillämpas för grupp. Kvalitativa eller kategoriska variabler kommer att beskrivas som frekvenser och proportioner. Proportioner kommer att jämföras med Chi square eller Fischers exakta test beroende på vilket som är tillämpligt. Alla statistiska tester kommer att vara tvåsidiga och utföras med en signifikans av α=0,05.

ETISK MOTIVERING Sedan den utbredda användningen av propranolol för användning av infantila hemangiom har det kommit fram olika biverkningar som det kan orsaka. Även om de vanligtvis är milda och få, kan sällsynta komplikationer som asymtomatisk hypoglykemi, hypotoni och bronkial hyperreaktivitet vara livshotande. Den föreslagna studien syftar till att övervinna dessa biverkningar med användning av kardioselektiva betablockerare atenolol som säkert har använts hos spädbarn tidigare för kardiologiska indikationer som arytmier. Dessutom ger det ett rimligt behandlingsalternativ för spädbarn där propranolol är kontraindicerat. Dessutom är den exakta omfattningen av CNS-effekter till följd av propranololanvändning, särskilt i de tidiga utvecklingsstadierna, inte känd för närvarande. Nedsättning av kort- och långtidsminne, psykomotorisk funktion, sömnkvalitet och humör har rapporterats. Dessa effekter kanske inte är lätta att känna igen och kräver specialiserad bedömning av kognitiv funktion som inte utförs rutinmässigt. Dessutom kan det finnas en fördröjning mellan exponering och kognitiva defekter. Dessa biverkningar skulle teoretiskt sett lindras med användning av atenolol på grund av dess ogenomtränglighet genom blod-hjärnbarriären.

De planerade utredningarna är nödvändiga för en optimal hantering av deltagarna. Alla blodprover kommer att tas med en 26 gauge nål så att det blir minimal smärta och obehag för patienten och mängden blod som tas för undersökningar kommer inte att orsaka någon hemodynamisk instabilitet.

Enligt riktlinjerna från ICMR (1994) och Helsingforsdeklarationen (modifierad 2000) kommer följande att följas för alla patienter som ingår i studien:

• De patienter som är involverade i forskningsprojektet kommer att informeras deltagare.
• Varje patient kommer att informeras på ett adekvat sätt om syftena, metoderna, de förväntade fördelarna och potentiella riskerna med studien och det obehag det kan innebära för honom/henne och åtgärderna för detta.
• Alla försiktighetsåtgärder kommer att vidtas för att respektera patientens integritet, sekretessen för patientens information och för att minimera inverkan av studien på hans/hennes fysiska och mentala integritet och hans/hennes personlighet.
• Patienten kommer att ges rätt att avstå från att delta i studien eller att återkalla samtycke att delta när som helst i studien utan repressalier.
• Vederbörlig försiktighet och försiktighet kommer att iakttas i alla stadier av forskningen för att säkerställa att patienten utsätts för minsta möjliga risk, inte lider av några oåterkalleliga biverkningar och i allmänhet drar nytta av och av forskningen eller experimentet.
• Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla patienter som ingår i studien.