Estudo Comparativo para Avaliar a Eficácia do Atenolol e do Propranolol no Tratamento de Hemangiomas Infantis

PROPÓSITOS E OBJECTIVOS:

1. Comparar a eficácia e segurança do atenolol oral versus propranolol oral no tratamento de hemangiomas infantis.
2. Elucidar o mecanismo de ação do atenolol e do propranolol no tratamento dos hemangiomas infantis.

MATERIAIS E MÉTODOS DE DESENHO DO ESTUDO:

Este estudo comparativo de grupos paralelos, prospectivo, cego para o observador, iniciado pelo investigador sobre o efeito da medicação oral em hemangiomas cutâneos infantis está sendo conduzido no Departamento de Dermatologia, Venereologia e Leprologia e Cirurgia Pediátrica, Instituto de Pós-Graduação em Educação e Pesquisa Médica, após aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa institucional.

Tamanho da amostra: Por se tratar de um estudo piloto, optou-se por manter um tamanho de amostra arbitrário de 60 (30 em cada grupo).

AVALIAÇÃO CLÍNICA DE BASE:

As crianças que satisfizerem os critérios de inclusão e exclusão serão recrutadas para o estudo após a obtenção do consentimento informado dos pais. Após o recrutamento, cada lesão será avaliada clinicamente quanto ao tamanho, cor, consistência e fase de evolução - se proliferativa, platô ou regressiva. As fotografias serão tiradas juntamente com a escala de avaliação Physician Global e o escore de atividade de hemangioma (HAS).26 Frequência cardíaca, PA, saturação de oxigênio, ECG, frequência respiratória e glicemia aleatória serão registrados para descartar contra-indicações ao tratamento. Em pacientes com envolvimento palpebral, exames oftalmológicos serão realizados. Essas observações serão anotadas no formulário de registro do caso.

Todos os pacientes serão internados por 48 horas no início do tratamento e aumento da dosagem para registrar e monitorar todos os parâmetros - frequência cardíaca, PA, açúcar no sangue, saturação de oxigênio e frequência respiratória.

RANDOMIZAÇÃO, ATRIBUIÇÃO, OCULTO E PROTOCOLO DE TRATAMENTO Após a inclusão, os pacientes serão randomizados em dois grupos; grupo A e grupo B, usando uma sequência gerada por computador (randomização de blocos). Esforços serão feitos para reduzir o viés de recrutamento pela seguinte ocultação de alocação. Os pacientes serão examinados pelo Dr. Raihan Ashraf e recrutados pelo Dr. Sanjeev Handa, Dr. Dipankar De e Dr. Muneer Abas. A alocação para qualquer um dos grupos será feita pela Sra. Asha com base na randomização do bloco. Posteriormente, o Dr. Rahul Mahajan prescreverá o medicamento oral com base no grupo ao qual o paciente é alocado, de modo que os pais do paciente não sejam cegos para o medicamento administrado. A criança será internada no Centro Pediátrico Avançado para monitoramento dos parâmetros pelo Dr. Raihan Ashraf. Na avaliação de acompanhamento será feita pelo Dr. Raihan Ashraf cego para a randomização e alocação.

A avaliação da melhoria será feita pelos seguintes meios

1. Avaliação global do médico: a pontuação será calculada por um dermatologista independente cego para o protocolo de tratamento com a ajuda de fotografias, no início e mensalmente a partir de então. A fotografia seriada será feita a cada 4 semanas.

   (A lesão será fotografada com e sem flash com câmera digital padrão de 12 pixels a 30cm de distância e resolução de aproximadamente 180 dpi)

2. TEM. A pontuação será calculada na linha de base e mensalmente a partir de então.
3. Ultrassonografia: para avaliar objetivamente o tamanho e a profundidade do hemangioma será feito no início, 6 meses e 9 meses.

REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS:

Todos os assuntos serão revistos em intervalos de 1 mês. Um exame clínico completo será realizado durante cada visita, incluindo medições do gráfico de crescimento e estado cardiovascular e quaisquer efeitos colaterais como distúrbios do sono, hipoglicemia, hipotensão serão registrados no formulário de registro do caso. Efeitos colaterais leves serão registrados e gerenciados. Efeitos colaterais graves serão relatados ao comitê de segurança e o paciente será retirado do estudo.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL O fator 1α induzível por hipóxia sérica (HIF-1α) será medido por ELISA no início e 9 meses ou finalização do tratamento.

MEDIDAS PRINCIPAIS DE RESULTADO:

1. Diferença média em

   1. Número de pacientes que atingiram a eliminação clínica completa da lesão (PGA Score de 5) nos dois grupos
   2. Número de dias necessários para atingir a eliminação clínica completa da lesão (PGA Score de 5) nos dois grupos
   3. Diminuição média do volume das lesões nos dois grupos
   4. Redução média de HAS nos dois grupos
2. Frequência de efeitos adversos (menores e graves) no Grupo A versus Grupo B.

MEDIDAS DE RESULTADO SECUNDÁRIOS:

1. Diferença média nos níveis de HIF-1α antes e depois do tratamento no Grupo A e no Grupo B.

ANÁLISE ESTATÍSTICA A análise estatística será realizada utilizando o pacote Statistical for Social Sciences (SPSS Inc.,Chicago IL, versão 15.0 Windows). A análise será feita tanto para a população por protocolo (PP) quanto para a população com intenção de tratar (ITT) como população primária para análise. Todas as variáveis ​​quantitativas serão estimadas usando medidas de localização central (média, mediana) e medidas de dispersão (desvio padrão e erro padrão). A normalidade dos dados será verificada por medidas de assimetria e testes de normalidade de Kolmogorov Smirnov. Para dados normalmente distribuídos, as médias serão comparadas usando o teste t de Student para grupos. Para dados distorcidos, o teste de Mann Whitney será aplicado para o grupo. Variáveis ​​qualitativas ou categóricas serão descritas como frequências e proporções. As proporções serão comparadas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fischer, o que for aplicável. Todos os testes estatísticos serão bilaterais e realizados com uma significância de α=0,05.

JUSTIFICATIVA ÉTICA Desde a ampla utilização do propranolol para o uso de hemangiomas infantis, surgiram vários efeitos colaterais que ele pode causar. Embora geralmente leves e poucas, complicações raras como hipoglicemia assintomática, hipotensão e hiperreatividade brônquica podem ser fatais. O estudo proposto visa superar esses efeitos colaterais com o uso do betabloqueador cardioseletivo atenolol, que já foi usado com segurança em lactentes anteriormente para indicações cardiológicas como arritmias. Além disso, oferece uma alternativa de tratamento razoável para lactentes nos quais o propranolol é contraindicado. Além disso, a magnitude exata dos efeitos no SNC resultantes do uso de propranolol, especialmente nos estágios iniciais do desenvolvimento, não é conhecida atualmente. Foram relatados prejuízos na memória de curto e longo prazo, na função psicomotora, na qualidade do sono e no humor. Esses efeitos podem não ser prontamente reconhecíveis e requerem avaliação especializada da função cognitiva não realizada rotineiramente. Além disso, pode haver um atraso entre a exposição e os defeitos cognitivos. Esses efeitos colaterais teoricamente seriam amenizados com o uso do atenolol devido à sua impermeabilidade através da barreira hematoencefálica.

As investigações planejadas são necessárias para o gerenciamento ideal dos participantes. Todas as amostras de sangue serão coletadas com uma agulha de calibre 26 para que haja o mínimo de dor e desconforto para o paciente e a quantidade de sangue coletada para investigações não cause instabilidade hemodinâmica.

De acordo com as diretrizes estabelecidas pelo ICMR (1994) e a declaração de Helsinque (modificada em 2000), o seguinte será respeitado em todos os pacientes incluídos no estudo:

• Os pacientes envolvidos no projeto de pesquisa serão participantes informados.
• Cada paciente será adequadamente informado sobre os objetivos, métodos, benefícios antecipados e riscos potenciais do estudo e o desconforto que pode acarretar para ele/ela e os remédios para isso.
• Serão tomadas todas as precauções para respeitar a privacidade do paciente, a confidencialidade de suas informações e minimizar o impacto do estudo em sua integridade física e mental e em sua personalidade.
• O paciente terá o direito de se abster de participar do estudo ou retirar o consentimento para participar a qualquer momento do estudo sem represálias.
• O devido cuidado e cautela serão tomados em todas as etapas da pesquisa para garantir que o paciente seja colocado em risco mínimo, não sofra efeitos adversos irreversíveis e, em geral, se beneficie da pesquisa ou experimento.
• O consentimento informado por escrito será obtido de todos os pacientes incluídos no estudo.