1 Stunde Post-Load-Hyperglykämie und leichte kognitive Beeinträchtigung

Die Insulinresistenz (IR) ist neben ihrer wohldefinierten Rolle beim Auftreten und Fortschreiten von Diabetes mellitus (DM) der anerkannte pathogenetische Faktor, der der vaskulären Alterung im Kontinuum von endothelialer Dysfunktion bis zu atherosklerotischen vaskulären Läsionen zugrunde liegt. Zwei verschiedene Typen von IR wurden beschrieben: 1) ein "zentrales" IR, das besonders in der Leber exprimiert wird und alle Stoffwechselwege betrifft, die an dieser Stelle operieren, und 2) ein "peripheres" IR, das besonders im Muskel exprimiert wird. Kürzlich wurde die Existenz einer "zerebralen" IR angenommen, die für das Auftreten und Fortschreiten vieler Formen von Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) verantwortlich ist. Andererseits wurde DM jahrzehntelang nur als hyperglykämischer Status angesehen, wobei seine wichtige negative Auswirkung auf die Gefäßfunktion und seine Rolle als kardiovaskulärer (CV) Risikofaktor per se außer Acht gelassen wurden. Aus diesen Gründen bestand das DM-Management in der Vergangenheit nur in der Senkung des Plasmaglukosespiegels. In den letzten Jahren hat unsere Gruppe gezeigt, dass auch Glucose-normotolerante Personen, die Plasmaglukosewerte >155 mg/dL 1 h nach der Belastung aufweisen, ein ähnliches kardiovaskuläres Risiko wie Diabetiker haben.

Hypothese und Signifikanz Die Hypothese dieser Studie basiert auf dem Konzept, dass normotolerante Glukosepatienten mit einer Glykämie 1 Stunde nach der Belastung > 155 mg/dL einen Insulinresistenzstatus aufweisen, der durch eine erhöhte Insulinproduktion, aber eine verringerte Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber der Hormonwirkung gekennzeichnet ist. Diese reduzierte Insulinsensitivität ist viele Jahre vor dem Auftreten der klinischen Zustände wie DM, arterielle Hypertonie, Dyslipidämie usw. vorhanden. Insulin, Insulinrezeptor und seine Substrate werden im gesamten Zentralnervensystem exprimiert; An dieser Stelle reguliert Insulin die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht und ist auch an der Freisetzung von Neurotransmittern und der synaptischen Plastizität beteiligt. Es ist daher plausibel, dass Insulin bei vielen kognitiven Prozessen eine wichtige Rolle spielen könnte. Es gibt Hinweise darauf, dass die kognitive Beeinträchtigung, die häufig bei vielen Diabetikern auftritt, durch einen veränderten Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1 (IGF1)-Insulin-Signalweg vermittelt werden könnte. Tatsächlich hat eine Reihe von menschlichen und experimentellen Studien überzeugende Beweise dafür geliefert, dass viele Formen der Demenz, wie die Alzheimer-Krankheit, Stoffwechselerkrankungen sind, die durch den Verlust der Fähigkeit des Gehirns gekennzeichnet sind, Glukose effizient für die Energieproduktion zu nutzen und auf kritische trophische Faktorsignale zu reagieren aufgrund von Insulin- sowie Insulin-like Growth Factor (IGF)-Resistenz. Da MCI die Expression von IR im Gehirn ist, lautet die Haupthypothese unserer Studie, dass diese Probanden im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung auch früher neuropsychologische Veränderungen entwickeln können. Diese Hypothese kann eine wichtige klinische Bedeutung und große soziale Auswirkungen haben, da ein großer Teil der Gesundheitskosten auf chronische Krankheiten zurückzuführen ist, einschließlich aller Formen von Demenz. Darüber hinaus werden die Ergebnisse dieser Studie wichtige Informationen zum Verständnis des komplexen Netzwerks von Signalwegen liefern, die beim Auftreten und Fortschreiten vieler chronischer Krankheiten wie Diabetes mellitus und Demenz wirken.

Ziel der Studie Untersuchung des Vorliegens früher neuropsychologischer und/oder zerebraler morphologischer Veränderungen bei zwei Probandengruppen (Gruppe 1: Glucose-normotolerante Probanden mit Glykämie 1 h nach Belastung > 155 mg/dL; Gruppe 2: gesunde Probanden mit 1 h nach Belastung Lastglykämie < 155 mg/dL).

Experimentelles Design

Besuch 1: Bewertung der Ein-/Ausschlusskriterien, MMSE, klinischer Besuch, alle Laborbestimmungen, OGTT

Besuch 2: Neuropsychologische Beurteilung (bezieht sich auf die Messung kognitiver Funktionen und Prozesse mit dem Ziel festzustellen, ob bei Personen eine kognitive Beeinträchtigung vorliegt. Es wird vorzugsweise von klinischen Neuropsychologen durchgeführt, die Erfahrung in der Untersuchung der neuronalen Korrelate von Verhalten und Kognition haben. Zu den in der vorliegenden Studie zu untersuchenden kognitiven Prozessen gehören Funktionen wie Gedächtnis, Sprache, Praxie, Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen und Intelligenz. Folgende Tests werden verwendet: MMSE, RAVLT, FCSRT, COWAT, FAB, TMT und Stroop Test, Weigl Test, BDI II, HAMA

3 Tesla (T) Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns Die Probanden werden mit einem 3 Tesla MR750 GE MRT-Scanner mit einer Achtkanal-Kopfspule untersucht. Alle Teilnehmer werden demselben MRT-Protokoll unterzogen, einschließlich: Ganzhirn-3D-T1-gewichteter Spoiled Gradient Recall (SPGR) (BRAVO, Voxelgröße von 1 × 1 × 1 mm3), DTI (Voxelgröße 2 × 2 × 2 mm3, 27 Richtungen mit Gradienten bei einem b-Wert von 1.000 s/mm2 und 4 b = 0 Bildern) und konventionellem 2D T2-gewichteten, T2 (FLAIR) und T2 Gradientenecho.

Methodologien und statistische Analysen Die Forscher planten, eine Längsschnittstudie mit Beobachtungsperspektive durchzuführen. Die geplante Anzahl von Patienten beträgt 15 für jede Gruppe. Insbesondere werden 15 normotolerante Glukose-Probanden mit einer Glykämie von 1 Stunde nach Belastung > 155 mg/dl (Gruppe 1) und 15 gesunde Probanden mit einer Glykämie von 1 Stunde nach Belastung < 155 mg/dl (Gruppe 2) aufgenommen.

Alle Fächer durchlaufen folgende Studienverfahren:

• Klinischer Besuch
• Messung von Vitalzeichen
• Routinemäßige Blutuntersuchungen
• Oraler Glukosetoleranztest (OGTT)
• Insulinämische Kurve
• Durchführung neuropsychologischer Tests
• 3T Gehirn-MRT

Die Daten werden in einem Fallberichtsformular (CRF) gesammelt, das an der Universität Magna Graecia von Catanzaro aufbewahrt wird. Die gesammelten Daten werden gegebenenfalls durch deskriptive statistische Methoden, t-Test, ANOVA, lineare und multiple Regression analysiert.

Erwartete Ergebnisse Auf der Grundlage der zuvor veröffentlichten Literatur und pathophysiologischer Hypothesen sind die erwarteten Ergebnisse dieses Projekts die frühzeitige Erkennung von neuropsychologischen und/oder bildgebenden Veränderungen, die auf eine leichte kognitive Beeinträchtigung bei insulinresistenten Personen hindeuten, ohne klinische Anzeichen für typische Stoffwechselerkrankungen insulinresistenter Status (Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, metabolisches Syndrom usw.).

Bedeutung und Innovation Die Ergebnisse dieser Studie könnten einen wichtigen Meilenstein für das Verständnis der komplexen pathophysiologischen Mechanismen darstellen, die dem Auftreten kognitiver Störungen bei Personen mit scheinbar unterschiedlichen Risikofaktoren zugrunde liegen. Wenn diese Hypothese bestätigt wird, dass IR das Merkmal der Vereinigung zwischen metabolischen und zerebralen Veränderungen ist, könnte eine neue wichtige Verbindung (d. h. die Beziehung zwischen IR/Glukosestoffwechsel und zerebralen Funktionen) in zukünftigen Studien weiter untersucht werden, um dies zu tun präventive/therapeutische Strategien für Personen mit jeglicher Art von Insulinresistenz planen, bevor die klinischen Manifestationen von IR in einem der Zielorgane auftreten. Die wesentliche Neuerung dieser Studie besteht darin, dass IR nicht nur als kardiometabolischer Risikofaktor, sondern auch als zerebraler betrachtet werden konnte.

Translationale Relevanz Diese Studie hat eine wichtige wissenschaftliche Relevanz, da sie nach Kenntnis der Forscher die erste ist, die sowohl neuropsychologische als auch metabolische Aspekte in einem präklinischen Status zusammenführt. Wenn sich die Hypothese der Studie bestätigt, könnte die Behandlung von Patienten mit IR daher auch neuropsychologische und neuroimaging-Beurteilungen umfassen, um kognitive Beeinträchtigungen frühzeitig zu erkennen.