Iperglicemia post-carico di 1 ora e lieve compromissione cognitiva

La resistenza all'insulina (IR), oltre al suo ruolo ben definito nella comparsa e nella progressione del diabete mellito (DM), è il fattore patogenetico riconosciuto alla base dell'invecchiamento vascolare, nel continuum dalla disfunzione endoteliale alle lesioni vascolari aterosclerotiche. Sono stati descritti due diversi tipi di IR: 1) un IR "centrale", particolarmente espresso nel fegato, che interessa tutte le vie metaboliche operanti in questa sede, e 2) un IR "periferico", particolarmente espresso nel muscolo. Recentemente è stata ipotizzata l'esistenza di un IR "cerebrale", responsabile della comparsa e della progressione di molte forme di demenza e di decadimento cognitivo lieve (MCI). D'altra parte, per decenni il DM è stato considerato solo come uno stato iperglicemico, trascurando il suo importante impatto negativo sulla funzione vascolare e il suo ruolo di fattore di rischio cardiovascolare (CV) di per sé. Per questi motivi, in passato, la gestione del DM consisteva solo nella riduzione dei livelli di glucosio plasmatico. Negli ultimi anni il nostro gruppo ha dimostrato che anche i soggetti normotolleranti al glucosio che presentano livelli di glucosio plasmatico >155 mg/dL 1h-post carico, hanno un rischio CV simile a quello dei pazienti diabetici.

Ipotesi e significato L'ipotesi di questo studio si basa sul concetto che i soggetti normotolleranti al glucosio con glicemia 1h-post carico >155 mg/dL presentano uno stato insulino-resistente caratterizzato da una maggiore produzione di insulina ma da una ridotta sensibilità dei tessuti all'azione dell'ormone. Questa ridotta sensibilità all'insulina è presente molti anni prima della comparsa delle condizioni cliniche quali diabete mellito, ipertensione arteriosa, dislipidemia, ecc. L'insulina, il recettore insulinico ei suoi substrati sono espressi in tutto il sistema nervoso centrale; in questo sito, l'insulina regola l'assunzione di cibo e il peso corporeo, ed è anche coinvolta nel rilascio di neurotrasmettitori e nella plasticità sinaptica. È quindi plausibile che l'insulina possa avere un ruolo importante in molti processi cognitivi. Le prove indicano che il deterioramento cognitivo comunemente osservato in molti pazienti diabetici potrebbe essere mediato da un'alterata segnalazione del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF1)-insulina. Infatti, un flusso di studi umani e sperimentali ha fornito prove convincenti che molte forme di demenza, come il morbo di Alzheimer, sono malattie metaboliche caratterizzate dalla perdita cerebrale della sua capacità di utilizzare in modo efficiente il glucosio per la produzione di energia e rispondere ai segnali dei fattori trofici critici. a causa dell'insulina e della resistenza al fattore di crescita insulino-simile (IGF). Quindi, essendo MCI l'espressione di IR nel cervello, l'ipotesi principale del nostro studio è che anche questi soggetti possano sviluppare alterazioni neuropsicologiche, in anticipo rispetto alla popolazione generale. Questa ipotesi può avere un importante significato clinico e un grande impatto sociale, dal momento che una grande quantità di costi sanitari è dovuta alle malattie croniche, comprese tutte le forme di demenza. Inoltre, i risultati di questo studio aggiungeranno importanti informazioni sulla comprensione della complessa rete di percorsi che operano nella comparsa e nella progressione di molte delle malattie croniche, come il diabete mellito e la demenza.

Scopo dello studio Indagare la presenza di precoci alterazioni neuropsicologiche e/o morfologiche cerebrali in due gruppi di soggetti (Gruppo 1: soggetti normotolleranti al glucosio con glicemia 1h post carico >155 mg/dL; Gruppo 2: soggetti sani con glicemia 1h post carico >155 mg/dL; Gruppo 2: soggetti sani con glicemia 1h post-carico >155 mg/dL; carico glicemico < 155 mg/dL).

Design sperimentale

Visita 1: valutazione dei criteri di inclusione/esclusione, MMSE, visita clinica, tutte le determinazioni di laboratorio, OGTT

Visita 2: valutazione neuropsicologica (si riferisce alla misurazione delle funzioni e dei processi cognitivi con l'obiettivo di stabilire se negli individui è presente un deterioramento cognitivo. È preferibilmente eseguito da neuropsicologi clinici che hanno esperienza nello studio dei correlati neurali del comportamento e della cognizione. I processi cognitivi da indagare nel presente studio includono funzioni come la memoria, il linguaggio, la prassia, l'attenzione, le funzioni esecutive e l'intelligenza. Verranno utilizzati i seguenti test: MMSE, RAVLT, FCSRT, COWAT, FAB, TMT e Stroop Test, Weigl Test, BDI II, HAMA

3Tesla (T) risonanza magnetica cerebrale (MRI) I soggetti saranno esaminati utilizzando uno scanner MRI 3 Tesla MR750 GE con una bobina per la testa a otto canali. Tutti i partecipanti saranno sottoposti allo stesso protocollo di risonanza magnetica, tra cui: richiamo del gradiente rovinato pesato in T1 3D dell'intero cervello (SPGR) (BRAVO, dimensione del voxel di 1 × 1 × 1 mm3), DTI (dimensione del voxel 2 × 2 × 2 mm3, 27 direzioni con gradienti a un valore b di 1.000 s/mm2 e 4 b = 0 immagini) e eco gradiente 2D T2 pesato, T2 (FLAIR) e T2 convenzionale.

Metodologie e analisi statistiche I ricercatori hanno pianificato di condurre uno studio longitudinale prospettico osservazionale. Il numero previsto di pazienti è di 15 per ciascun gruppo. In particolare, verranno arruolati 15 soggetti normotolleranti al glucosio con glicemia 1h post-load >155 mg/dL (Gruppo 1) e 15 soggetti sani con glicemia 1h post-load <155 mg/dL (Gruppo 2).

Tutti i soggetti saranno sottoposti alle seguenti procedure di studio:

• Visita clinica
• Misurazione dei segni vitali
• Esami del sangue di routine
• Test orale di tolleranza al glucosio (OGTT)
• Curva insulinemica
• Somministrazione test neuropsicologici
• Risonanza magnetica cerebrale 3T

I dati saranno raccolti in un case report form (CRF) conservato presso l'Università Magna Graecia di Catanzaro. I dati raccolti saranno analizzati attraverso metodologie statistiche descrittive, t-test, ANOVA, regressione lineare e multipla, quando appropriato.

Risultati attesi Sulla base della letteratura precedentemente pubblicata e di ipotesi fisiopatologiche, i risultati attesi di questo progetto sono il riconoscimento precoce di alterazioni neuropsicologiche e/o di neuroimaging indicative di decadimento cognitivo lieve in soggetti insulino-resistenti senza evidenza clinica di malattie metaboliche tipiche del stato insulino-resistente (diabete mellito, ipertensione arteriosa, sindrome metabolica, ecc.).

Significato e innovazione I risultati di questo studio potrebbero rappresentare un'importante pietra miliare nella comprensione dei complessi meccanismi fisiopatologici alla base della comparsa di disturbi cognitivi in ​​soggetti con fattori di rischio apparentemente differenti. Se questa ipotesi -che l'IR è il trait d'union tra alterazioni metaboliche e cerebrali- sarà confermata, un nuovo importante legame (ovvero: la relazione tra IR/metabolismo del glucosio e funzioni cerebrali) potrebbe essere ulteriormente esplorato in studi futuri al fine di pianificare strategie preventive/terapeutiche per soggetti con qualsiasi tipo di insulino-resistenza, prima della comparsa delle manifestazioni cliniche di IR in uno qualsiasi degli organi bersaglio. La maggiore innovazione di questo studio è rappresentata dal fatto che l'IR potrebbe essere considerato non solo un fattore di rischio cardiometabolico, ma anche cerebrale.

Rilevanza traslazionale Questo studio ha un'importante rilevanza scientifica poiché è, a conoscenza dei ricercatori, il primo che fonde sia gli aspetti neuropsicologici che quelli metabolici in uno stato pre-clinico. Pertanto, se l'ipotesi dello studio sarà confermata, la gestione dei pazienti con IR potrebbe includere anche valutazioni neuropsicologiche e di neuroimaging al fine di rilevare precocemente il deterioramento cognitivo.