Hiperglucemia 1 hora después de la carga y deterioro cognitivo leve

La resistencia a la insulina (RI), más allá de su papel bien definido en la aparición y progresión de la diabetes mellitus (DM), es el factor patogénico reconocido que subyace al envejecimiento vascular, en el continuo que va desde la disfunción endotelial hasta las lesiones vasculares ateroscleróticas. Se han descrito dos tipos diferentes de RI: 1) una RI "central", particularmente expresada en el hígado, que afecta a todas las vías metabólicas que operan en este sitio, y 2) una RI "periférica", particularmente expresada en el músculo. Recientemente, se ha planteado la hipótesis de la existencia de una RI "cerebral", responsable de la aparición y progresión de muchas formas de demencia y deterioro cognitivo leve (DCL). Por otra parte, durante décadas la DM se consideró únicamente como un estado hiperglucémico, desconociendo su importante impacto negativo sobre la función vascular y su papel como factor de riesgo cardiovascular (CV) per se. Por estas razones, en el pasado, el manejo de la DM consistía únicamente en reducir los niveles de glucosa plasmática. En los últimos años nuestro grupo demostró que también los sujetos normotolerantes a la glucosa que presentan niveles de glucosa plasmática >155 mg/dL 1h postcarga, tienen un riesgo CV similar al de los pacientes diabéticos.

Hipótesis y significado La hipótesis de este estudio se basa en el concepto de que los sujetos normotolerantes a la glucosa con glucemia 1h después de la carga >155 mg/dL exhiben un estado de resistencia a la insulina caracterizado por una mayor producción de insulina pero una menor sensibilidad de los tejidos a la acción de la hormona. Esta sensibilidad disminuida a la insulina está presente muchos años antes de la aparición de cuadros clínicos como DM, hipertensión arterial, dislipemia, etc. La insulina, el receptor de insulina y sus sustratos se expresan en todo el sistema nervioso central; en este sitio, la insulina regula la ingesta de alimentos y el peso corporal, y también está involucrada en la liberación de neurotransmisores y la plasticidad sináptica. Por lo tanto, es plausible que la insulina pueda tener un papel importante en muchos procesos cognitivos. Las evidencias indican que el deterioro cognitivo comúnmente observado en muchos pacientes diabéticos podría estar mediado por una señal alterada del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1)-insulina. De hecho, una serie de estudios experimentales y en seres humanos ha proporcionado pruebas convincentes de que muchas formas de demencia, como la enfermedad de Alzheimer, son enfermedades metabólicas caracterizadas por la pérdida cerebral de su capacidad para utilizar de manera eficiente la glucosa para producir energía y responder a señales críticas de factores tróficos. debido a la resistencia a la insulina y al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Así, siendo el DCL la expresión de la IR en el cerebro, la hipótesis principal de nuestro estudio es que estos sujetos también pueden desarrollar alteraciones neuropsicológicas, más precozmente respecto a la población general. Esta hipótesis puede tener una importante significación clínica y un gran impacto social, ya que gran parte de los costes sanitarios se deben a las enfermedades crónicas, incluidas todas las formas de demencia. Además, los resultados de este estudio aportarán información importante sobre la comprensión de la compleja red de vías que intervienen en la aparición y progresión de muchas de las enfermedades crónicas, como la diabetes mellitus y la demencia.

Objetivo del estudio Investigar la presencia de alteraciones neuropsicológicas y/o morfológicas cerebrales precoces en dos grupos de sujetos (Grupo 1: sujetos normotolerantes a la glucosa con glucemia 1h postcarga >155 mg/dL; Grupo 2: sujetos sanos con 1h postcarga carga de glucemia < 155 mg/dL).

Diseño experimental

Visita 1: evaluación de criterios de inclusión/exclusión, MMSE, visita clínica, todas las determinaciones de laboratorio, SOG

Visita 2: evaluación neuropsicológica (se refiere a la medición de funciones y procesos cognitivos con el objetivo de establecer si existe un deterioro cognitivo en los individuos. Lo realizan preferentemente neuropsicólogos clínicos con experiencia en el estudio de los correlatos neurales de la conducta y la cognición. Los procesos cognitivos a investigar en el presente estudio incluyen funciones como la memoria, el lenguaje, la praxia, la atención, las funciones ejecutivas y la inteligencia. Se utilizarán las siguientes pruebas: MMSE, RAVLT, FCSRT, COWAT, FAB, TMT y Stroop Test, Weigl Test, BDI II, HAMA

Imagen de resonancia magnética (IRM) cerebral de 3 Tesla (T) Los sujetos serán examinados utilizando un escáner de IRM MR750 GE de 3 Tesla con una bobina de cabeza de ocho canales. Todos los participantes se someterán al mismo protocolo de resonancia magnética, que incluye: recuerdo de gradiente estropeado (SPGR) 3D ponderado en T1 de todo el cerebro (BRAVO, tamaño de vóxel de 1 × 1 × 1 mm3), DTI (tamaño de vóxel 2 × 2 × 2 mm3, 27 direcciones con gradientes en un valor b de 1000 s/mm2 y 4 b = 0 imágenes) y eco de gradiente 2D T2, T2 (FLAIR) y T2 convencional.

Metodologías y análisis estadísticos Los investigadores planearon realizar un estudio longitudinal de perspectiva observacional. El número previsto de pacientes es de 15 para cada grupo. En particular, se inscribirán 15 sujetos normotolerantes a la glucosa con glucemia 1 h poscarga > 155 mg/dl (Grupo 1) y 15 sujetos sanos con glucemia 1 h poscarga < 155 mg/dl (Grupo 2).

Todos los sujetos se someterán a los siguientes procedimientos de estudio:

• Visita clínica
• Medición de signos vitales
• Exámenes de sangre de rutina
• Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT)
• curva insulinémica
• Administración de pruebas neuropsicológicas
• RM cerebral 3T

Los datos se recopilarán en un formulario de informe de casos (CRF) mantenido en la Universidad Magna Graecia de Catanzaro. Los datos recolectados serán analizados a través de metodologías de estadística descriptiva, t-test, ANOVA, regresión lineal y múltiple, cuando corresponda.

Resultados esperados Sobre la base de la literatura previamente publicada y de las hipótesis fisiopatológicas, los resultados esperados de este proyecto son el reconocimiento temprano de alteraciones neuropsicológicas y/o de neuroimagen sugestivas de deterioro cognitivo leve en sujetos insulinorresistentes sin evidencia clínica de enfermedades metabólicas típicas de la enfermedad. estado de resistencia a la insulina (diabetes mellitus, hipertensión arterial, síndrome metabólico, etc.).

Importancia e innovación Los resultados de este estudio podrían representar un hito importante en la comprensión de los complejos mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la aparición de trastornos cognitivos en sujetos con factores de riesgo aparentemente diferentes. Si esta hipótesis -que la RI es el rasgo de unión entre las alteraciones metabólicas y cerebrales- se confirma, un nuevo vínculo importante (es decir, la relación entre la IR/metabolismo de la glucosa y las funciones cerebrales) podría explorarse más a fondo en estudios futuros con el fin de planificar estrategias preventivas/terapéuticas para sujetos con cualquier tipo de resistencia a la insulina, antes de la aparición de las manifestaciones clínicas de RI en cualquiera de los órganos diana. La mayor innovación de este estudio está representada por el hecho de que la RI podría ser considerada no sólo como un factor de riesgo cardiometabólico, sino también cerebral.

Relevancia traslacional Este estudio tiene una importante relevancia científica ya que es, según el conocimiento de los investigadores, el primero que fusiona aspectos neuropsicológicos y metabólicos en un estado preclínico. Así, de confirmarse la hipótesis del estudio, el manejo de los pacientes con RI podría incluir también valoraciones neuropsicológicas y de neuroimagen para detectar precozmente el deterioro cognitivo.