Hiperglicemia pós-carga de 1 hora e comprometimento cognitivo leve

A resistência à insulina (RI), além de seu papel bem definido no surgimento e progressão do diabetes mellitus (DM), é o reconhecido fator patogenético subjacente ao envelhecimento vascular, no continuum da disfunção endotelial às lesões vasculares ateroscleróticas. Dois tipos diferentes de IR foram descritos: 1) um IR "central", particularmente expresso no fígado, afetando todas as vias metabólicas que operam neste local, e 2) um IR "periférico", particularmente expresso no músculo. Recentemente, foi levantada a hipótese da existência de uma RI "cerebral", responsável pelo aparecimento e progressão de muitas formas de demência e comprometimento cognitivo leve (MCI). Por outro lado, durante décadas, o DM foi considerado apenas como um estado hiperglicêmico, desconsiderando seu importante impacto negativo na função vascular e seu papel como fator de risco cardiovascular (CV) per se. Por essas razões, no passado, o manejo do DM consistia apenas em reduzir os níveis de glicose plasmática. Nos últimos anos, nosso grupo demonstrou que também indivíduos normotolerantes à glicose que apresentam níveis plasmáticos de glicose >155 mg/dL 1h pós-carga apresentam risco CV semelhante ao de pacientes diabéticos.

Hipótese e significância A hipótese deste estudo é baseada no conceito de que indivíduos normotolerantes à glicose com glicemia 1h pós-carga >155 mg/dL exibem um estado de resistência à insulina caracterizado por produção aumentada de insulina, mas sensibilidade tecidual reduzida à ação hormonal. Essa sensibilidade reduzida à insulina está presente muitos anos antes do aparecimento de quadros clínicos como DM, hipertensão arterial, dislipidemia, etc. A insulina, receptor de insulina e seus substratos são expressos em todo o sistema nervoso central; neste local, a insulina regula a ingestão alimentar e o peso corporal, além de estar envolvida na liberação de neurotransmissores e na plasticidade sináptica. Portanto, é plausível que a insulina possa ter um papel importante em muitos processos cognitivos. Evidências indicam que o comprometimento cognitivo comumente visto em muitos pacientes diabéticos pode ser mediado por uma sinalização alterada do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF1)-insulina. De fato, uma série de estudos humanos e experimentais forneceu evidências convincentes de que muitas formas de demência, como a doença de Alzheimer, são doenças metabólicas caracterizadas pela perda cerebral de sua capacidade de utilizar eficientemente a glicose para produção de energia e responder a sinais críticos de fatores tróficos. devido à insulina, bem como resistência ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGF). Assim, sendo o CCL a expressão da RI no cérebro, a principal hipótese do nosso estudo é que esses sujeitos também possam desenvolver alterações neuropsicológicas, mais precocemente em relação à população em geral. Esta hipótese pode ter um importante significado clínico e um grande impacto social, uma vez que grande parte dos gastos com saúde são decorrentes de doenças crônicas, incluindo todas as formas de demência. Além disso, os resultados deste estudo irão acrescentar informações importantes sobre a compreensão da complexa rede de vias que operam no aparecimento e progressão de muitas das doenças crônicas, como diabetes mellitus e demência.

Objetivo do estudo Investigar a presença de alterações neuropsicológicas e/ou morfológicas cerebrais precoces em dois grupos de indivíduos (Grupo 1: indivíduos normotolerantes à glicose com glicemia 1h pós-carga >155 mg/dL; Grupo 2: indivíduos saudáveis ​​com 1h pós-carga glicemia de carga < 155 mg/dL).

Design experimental

Visita 1: avaliação dos critérios de inclusão/exclusão, MMSE, visita clínica, todas as determinações laboratoriais, OGTT

Visita 2: avaliação neuropsicológica (refere-se à medição de funções e processos cognitivos com o objetivo de estabelecer se um comprometimento cognitivo está presente em indivíduos. É preferencialmente realizado por neuropsicólogos clínicos com experiência no estudo dos correlatos neurais do comportamento e da cognição. Os processos cognitivos a serem investigados no presente estudo incluem funções como memória, linguagem, praxia, atenção, funções executivas e inteligência. Serão utilizados os seguintes testes: MMSE, RAVLT, FCSRT, COWAT, FAB, TMT e Stroop Test, Weigl Test, BDI II, HAMA

Ressonância magnética cerebral (MRI) cerebral 3Tesla (T) Os indivíduos serão examinados usando um scanner 3 Tesla MR750 GE MRI com uma bobina de cabeça de oito canais. Todos os participantes serão submetidos ao mesmo protocolo de ressonância magnética, incluindo: todo o cérebro 3D ponderado em T1 deteriorado gradiente (SPGR) (BRAVO, tamanho do voxel de 1 × 1 × 1 mm3), DTI (tamanho do voxel 2 × 2 × 2 mm3, 27 direções com gradientes em um valor b de 1.000 s/mm2 e 4 b = 0 imagens) e convencional 2D T2 ponderado, T2 (FLAIR) e T2 gradiente eco.

Metodologias e análises estatísticas Os investigadores planejaram realizar um estudo longitudinal de perspectiva observacional. O número planejado de pacientes é de 15 para cada grupo. Em particular, serão incluídos 15 indivíduos normotolerantes à glicose com glicemia de 1h pós-carga >155 mg/dL (Grupo 1) e 15 indivíduos saudáveis ​​com glicemia de 1h pós-carga <155 mg/dL (Grupo 2).

Todos os sujeitos passarão pelos seguintes procedimentos do estudo:

• Visita clínica
• Medição dos sinais vitais
• Exames de sangue de rotina
• Teste oral de tolerância à glicose (TOTG)
• Curva insulinêmica
• Aplicação de testes neuropsicológicos
• ressonância magnética cerebral 3T

Os dados serão coletados em um formulário de relato de caso (CRF) mantido na Universidade Magna Grécia de Catanzaro. Os dados coletados serão analisados ​​por meio de metodologias estatísticas descritivas, teste t, ANOVA, regressão linear e múltipla, quando apropriado.

Resultados esperados Com base na literatura previamente publicada e em hipóteses fisiopatológicas, os resultados esperados deste projeto são o reconhecimento precoce de alterações neuropsicológicas e/ou de neuroimagem sugestivas de comprometimento cognitivo leve em indivíduos resistentes à insulina sem evidências clínicas de doenças metabólicas típicas do estado de resistência à insulina (diabetes mellitus, hipertensão arterial, síndrome metabólica, etc.).

Significado e inovação Os resultados deste estudo podem representar um marco importante na compreensão dos complexos mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao aparecimento de distúrbios cognitivos em indivíduos com fatores de risco aparentemente diferentes. Se esta hipótese -que a RI é o traço de união entre as alterações metabólicas e cerebrais- for confirmada, um novo elo importante (ou seja: a relação entre RI/metabolismo da glicose e funções cerebrais) poderá ser mais explorado em estudos futuros, a fim de planejar estratégias preventivas/terapêuticas para indivíduos com qualquer tipo de resistência à insulina, antes do aparecimento das manifestações clínicas de RI em qualquer um dos órgãos-alvo. A grande inovação deste estudo é representada pelo fato de que a RI pode ser considerada não apenas como fator de risco cardiometabólico, mas também cerebral.

Relevância translacional Este estudo tem uma relevância científica importante, uma vez que é, no conhecimento dos investigadores, o primeiro a fundir os aspetos neuropsicológicos e metabólicos num estado pré-clínico. Assim, se a hipótese do estudo for confirmada, o manejo de pacientes com RI também poderia incluir avaliações neuropsicológicas e de neuroimagem para detectar precocemente o comprometimento cognitivo.