Tipifarnib bei fortgeschrittenem Plattenepithel-NSCLC mit Onkogen-HRAS-Mutationen
Eine Open-Label-Phase-II-Studie zu Tipifarnib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom mit HRAS-Mutationen
Diese Phase-II-Studie besteht aus 2 Teilen: 1) Vorscreening-Phase und 2) Behandlungsphase.
In der Vorscreening-Phase wird das Vorhandensein von HRAS-Mutationen bei Patienten mit einer histologisch oder zytologisch bestätigten Diagnose von nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom (SQ-NSCLC) untersucht. Die Probanden können bei der Erstdiagnose oder im Anschluss an vorherige Therapielinien für SQ-NSCLC an der Vorscreening-Phase teilnehmen.
In der Behandlungsphase wird die Antitumoraktivität von Tipifarnib in Bezug auf die ORR bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom (SQ-NSCLC) mit HRAS-Mutationen untersucht, für die keine kurative Therapie verfügbar ist.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Aufnahme der Probanden kann mit den verfügbaren Informationen zum HRAS-Status des Tumors fortgesetzt werden, die zuvor während der Vorscreening-Phase generiert wurden, aber alle Probanden müssen zustimmen, Tumorobjektträger (oder Tumorgewebeblock) aus einer früheren diagnostischen Biopsie für eine retrospektive Untersuchung des RAS-Genstatus bereitzustellen, einschließlich T81C-Polymorphismus und andere potenzielle Biomarker in einer zentralen Einrichtung.
Tipifarnib wird mit einer Anfangsdosis von 600 mg p.o. 2-mal täglich an den Tagen 1–7 und 15–21 von 28-tägigen Behandlungszyklen verabreicht. Wenn keine unkontrollierbaren Toxizitäten vorliegen, können die Probanden die Behandlung mit Tipifarnib bis zu 24 Monate lang fortsetzen, sofern keine Krankheitsprogression und keine unkontrollierbare Toxizität vorliegen. Die Behandlung kann über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden, wenn dokumentierte Hinweise auf einen anhaltenden klinischen Nutzen vorliegen.
Tumorbeurteilungen werden beim Screening und ungefähr alle 8 Wochen in den ersten 6 Monaten (Zyklen 2, 4, 6) und dann alle 12 Wochen (Zyklen 9, 12, 15 usw.) bis zum Fortschreiten der Krankheit durchgeführt, beginnend am Ende von Zyklus 2. Zusätzliche Tumorbeurteilungen können durchgeführt werden, wenn dies vom Prüfarzt als notwendig erachtet wird oder um ein objektives Ansprechen zu bestätigen. Patienten, die die Tipifarnib-Behandlung aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit abbrechen, müssen die Tumoruntersuchungen bis zum Fortschreiten der Krankheit, dem Widerruf der Zustimmung des Patienten zu Studienverfahren oder dem Beginn einer anderen Krebstherapie fortsetzen.
Die Bestimmung des objektiven Tumoransprechens wird vom Prüfarzt gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 durchgeführt. Elektronische Kopien von Tumorbildern können an den klinischen Standorten von den personenbezogenen Daten des Probanden entidentifiziert und vom Sponsor gesammelt werden, um einer externen unabhängigen radiologischen Überprüfung unterzogen zu werden, wenn der Sponsor dies für die endgültige Beurteilung der Behandlungswirksamkeit für erforderlich hält. Patienten mit einer einzelnen Krankheitsstelle, die eine Reaktion erfahren haben, können für eine chirurgische Resektion in Betracht gezogen werden. Patienten mit einem besten Ansprechen eines partiellen Ansprechens und einer Resterkrankung nach einer Bergungsoperation sind berechtigt, die Studientherapie fortzusetzen. Es werden Informationen zur Dauer des Ansprechens auf die letzte vorangegangene Therapie erhoben.
Bei Fortschreiten der Krankheit werden die Probanden ungefähr alle 12 Wochen auf Überleben bis entweder zum Tod oder 24 Monate nach Abschluss der Aufnahme in die Studienkohorte des Probanden nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt. Informationen zur anschließenden Krebstherapie werden erhoben.
Alle Probanden werden aus Sicherheitsgründen während der Behandlung und etwa 30 weitere Tage nach Absetzen der Behandlung (oder bis unmittelbar vor der Verabreichung einer anderen Krebsbehandlung) nachuntersucht. Eine zusätzliche Sicherheitsnachsorge kann durchgeführt werden, wenn eine ungelöste Toxizität beim Besuch am Ende der Behandlung vorliegt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Barcelona, Spanien, 08041
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, Spanien, 08036
- H. Clínic i Provincial
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Barcelona, Spanien, 08035
- H.U.Vall D´Hebrón
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Ciudad Real, Spanien, 13005
- Hospital Universitario de Ciudad Real
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Girona, Spanien, 17007
- ICO Girona -H. Dr. Josep Trueta
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Jaén, Spanien, 23007
- Hospital de Jaen
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Lugo, Spanien, 27003
- Hospital Lucus Agusti
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Madrid, Spanien
- H. 12 de Octubre
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Madrid, Spanien, 28006
- Hospital La Princesa
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Madrid, Spanien, 28222
- Hospital Puerta de Hierro
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Málaga, Spanien, 29010
- H. Carlos Haya
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Palma de Mallorca, Spanien, 07198
- H. Son Llatzer
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Salamanca, Spanien, 37007
- Hospital Clínico de Salamanca
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Sevilla, Spanien, 41009
- Hospital Virgen de La Macrena
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Valencia, Spanien, 46010
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia, Spanien
- Hospital La Fe
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Valencia, Spanien, 46014
- H. General U. de Valencia
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A Coruña
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Santiago De Compostela, A Coruña, Spanien, 15706
- Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
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Alicante
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Alcoy, Alicante, Spanien, 03804
- Hospital Virgen de los Lirios
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Elche, Alicante, Spanien, 03203
- Hospital General Universitario de Elche
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Asturias
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Oviedo, Asturias, Spanien
- Hospital Central de Asturias
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, Spanien, 08916
- Ico-Badalona
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L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spanien, 08908
- ICO-Hospitalet
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Castelló
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Castelló de la Plana, Castelló, Spanien, 12002
- Hospital Provincial de Castellon
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Madrid
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Alcorcón, Madrid, Spanien, 28922
- Hospital Universitario Fundacion Alcorcon
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Murcia
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El Palmar, Murcia, Spanien, 30120
- Hospital Universitario de la Arrixaca
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Málaga
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Marbella, Málaga, Spanien, 29603
- Hospital Costa del Sol
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Navarra
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Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
- Complejo Hospitalario de Navarra
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Tarragona
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Reus, Tarragona, Spanien, 43204
- Hospital Sant Joan de Reus
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Tenerife
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La Laguna, Tenerife, Spanien, 38320
- H. Universitario de Canarias
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Das Subjekt hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Plattenepithelkarzinom (SQ-NSCLC), für die keine kurative Therapie verfügbar ist.
- Das Subjekt hat einen Rückfall (progressive Krankheit) oder ist gegenüber einer oder mehreren früheren Therapien refraktär. Im Fall einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie muss ein Rückfall innerhalb von 12 Monaten aufgetreten sein, um als vorherige Therapie betrachtet zu werden. Das Subjekt hat möglicherweise eine vorherige Immuntherapie erhalten.
- Das Subjekt hat einen Tumor, der eine Missense-HRAS-Mutation trägt. Der HRAS-Status kann entweder anhand von Blut, primärem Tumorgewebe, rezidivierender oder metastasierter Erkrankung bestimmt worden sein.
- Das Subjekt hat zugestimmt, Tumorobjektträger (oder Tumorgewebeblöcke) zur Biomarkerbewertung bereitzustellen. Vor der Registrierung muss der Standort die Verfügbarkeit der Tumorprobe bestätigen. Wenn keine Probe verfügbar ist, muss der Studienleiter zur Genehmigung kontaktiert werden. Wenn die Aufnahme in den Behandlungsteil der Studie auf der Grundlage des anhand einer Blutprobe festgestellten HRAS-Mutantenstatus erfolgt ist, muss Tumorgewebe vor Beginn des zweiten Behandlungszyklus eingesandt werden und wird teilweise zur Bestätigung des HRAS-Mutantentumorstatus verwendet . Zur Fortsetzung der Behandlung ist eine Bestätigung des HRAS-Mutantenstatus im Tumorgewebe erforderlich. Wenn die HRAS-Mutation im Tumor nicht bestätigt wird, aber im Blut eindeutig positiv ist, wird der Studienleiter zwecks Genehmigung kontaktiert und die Behandlung kann fortgesetzt werden. Alle behandelten Probanden werden auf Sicherheit untersucht.
6. Mindestens 2 Wochen seit der letzten systemischen Therapie vor der Einschreibung. Die Probanden müssen sich von allen akuten Toxizitäten (mit Ausnahme von Toxizitäten des Grades 2, die vom Sponsor und Prüfarzt nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden) bis NCI CTCAE v. 4.03 < Grad 2 erholt haben, oder die Toxizität muss vom Prüfarzt als irreversibel angesehen werden.
7. Mindestens 2 Wochen seit der letzten Strahlentherapie. Wenn die Bestrahlung an der einzigen Stelle mit messbarer Erkrankung lokalisiert wurde, muss der Krankheitsverlauf an der bestrahlten Stelle dokumentiert werden. Die Probanden müssen sich von allen akuten Toxizitäten der Strahlentherapie erholt haben. Die Probanden können im Rahmen ihrer Behandlung nach einer vorherigen Strahlentherapie eine tägliche Dosis von Kortikosteroiden (≤ 20 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten.
8. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 0 oder 1. 9. Akzeptable Leberfunktion:
- Bilirubin unter dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwertes (x ULN); gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom, die gemäß den Richtlinien der Institution diagnostiziert wurden.
AST Aspartate Amino-transferasa (SGOT) und ALT Aspartate-Alanina-transferasa (SGPT) weniger als 3 x ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen ist ≥ 5 x ULN erlaubt.
10. Akzeptable Nierenfunktion mit Serum-Kreatinin von weniger als 1,5 x ULN oder einer berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
11. Akzeptabler hämatologischer Status:
A. ANC (absolute Neuthophilenzahl) ≥ 1000 Zellen/μl. B. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl. C. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. 12. Weibliche Probanden müssen entweder:
- im nicht gebärfähigen Alter (chirurgisch sterilisiert oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause); oder
- Im gebärfähigen Alter muss die Patientin eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, die aus einer Zwei-Barrieren-Methode oder einer Barrieremethode mit einem Spermizid oder Intrauterinpessar besteht. Sowohl weibliche als auch männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, 2 Wochen vor dem Screening, während und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Weibliche Probanden müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
- Stillen zu keinem Zeitpunkt während der Studie. 13. Schriftliche und freiwillige Einverständniserklärung für die Behandlungsphase verstanden, unterschrieben und datiert.
Ausschlusskriterien:
- Laufende Behandlung mit einem Antikrebsmittel, das in diesem Protokoll nicht vorgesehen ist.
- Vorbehandlung (mindestens 1 vollständiger Behandlungszyklus) mit einem FTase-Hemmer.
- Jegliche klinisch relevante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association (NYHA), zerebrovaskuläre Attacke innerhalb des Vorjahres oder aktuelle schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, außer atrial Flimmern.
- Bekannte unkontrollierte Hirn-, Leptomeningeal- oder Epiduralmetastasen (sofern nicht mindestens 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 behandelt und gut kontrolliert).
- Nicht tolerierbare Neuropathie > Grad 2 oder Anzeichen neu auftretender oder schnell fortschreitender neurologischer Symptome innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1. Nicht tolerierbare Toxizitäten Grad 2 sind definiert als solche mit mäßigen Symptomen, die der Patient nicht ertragen kann instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens oder die ≥ 7 Tage andauern.
- Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ohne vollständige Genesung.
- Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern. Bekannte Infektion mit HIV oder eine aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.
- Patienten, die allergische Reaktionen auf Tipifarnib oder strukturelle Verbindungen, die Tipifarnib ähneln, oder auf die Hilfsstoffe des Arzneimittels gezeigt haben. Dazu gehören Überempfindlichkeit gegen Imidazole wie Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol und andere in dieser Wirkstoffklasse. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen diese Mittel werden von der Aufnahme ausgeschlossen.
- Erforderliche Anwendung von Begleitmedikationen, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) eingestuft sind
- Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Studienteilnehmer darstellen würden.
- Der Proband ist geschäftsunfähig oder beschränkt geschäftsfähig.
- Signifikant veränderter mentaler Status, der das Verständnis oder die Erteilung der Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls einschränken würde. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll aus irgendeinem Grund einzuhalten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Experimenteller Arm
Tipifarnib 600 mg p.o. 2-mal täglich an den Tagen 1–7 und 15–21 von 28-tägigen Behandlungszyklen für bis zu 24 Monate
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Tipifarnib 600 mg wird bis zur Progression verabreicht
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamtantwort
Zeitfenster: Von der ersten Dosis bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bewertet von der ersten Dosis bis zur ersten Beurteilung in Woche 6 nach der ersten Dosis
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Bestimmung der Antitumoraktivität im Hinblick auf die objektive Ansprechrate (ORR) von Tipifarnib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem, rezidiviertem und/oder refraktärem, nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom (SQ-NSCLC) mit HRAS-Mutationen. Kriterien zur Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST v1.1) für Zielläsionen und bewertet durch MRT: Vollständige Reaktion (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partielle Reaktion (PR), >=30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Gesamtantwort (OR) = CR + PR. Progressive Erkrankung (PD): mindestens 20 %ige Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen. |
Von der ersten Dosis bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bewertet von der ersten Dosis bis zur ersten Beurteilung in Woche 6 nach der ersten Dosis
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Fortschrittsfreies Überleben
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Fortschreiten oder Tod.
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Definiert als die Zeit ab dem Behandlungsbeginn (TMT) als Ausgangspunkt der Nachuntersuchung und dem ersten Krankheitsverlauf oder Tod als Enddatum.
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Vom Beginn der Behandlung bis zum ersten Fortschreiten oder Tod.
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Ende der Nachuntersuchung bis zu 24 Monate
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Definiert als die Zeitspanne ab dem Datum der Diagnose oder dem Beginn der Behandlung, in der Patienten, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde, noch am Leben sind.
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Vom Datum der Randomisierung bis zum Ende der Nachuntersuchung bis zu 24 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienstuhl: Luis Paz Ares, MD, Hospital 12 de Octubre
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- GECP17/04_THOMAS
- 2017-004822-13 (EudraCT-Nummer)
- KO-IST-003 (Andere Kennung: KURA Oncology)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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