Tipifarnib dans le CPNPC épidermoïde avancé avec mutations oncogènes HRAS

Critère d'intégration:

1. Le sujet a un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du poumon non à petites cellules squameux (SQ-NSCLC) pour lequel il n'existe aucun traitement curatif disponible.
2. Le sujet a rechuté (maladie évolutive) ou est réfractaire à un ou plusieurs traitements antérieurs. Dans le cas d'un traitement reçu dans le cadre adjuvant ou néo-adjuvant, la rechute doit être survenue dans les 12 mois pour être considérée comme un traitement antérieur. Le sujet peut avoir reçu une immunothérapie antérieure.
3. Le sujet a une tumeur qui porte une mutation HRAS faux-sens. Le statut HRAS peut avoir été évalué dans le sang, le tissu tumoral primaire, une maladie récurrente ou métastatique.
4. Le sujet a consenti à fournir des lames tumorales (ou des blocs de tissu tumoral) pour l'évaluation des biomarqueurs. Avant l'inscription, le site doit confirmer la disponibilité de l'échantillon de tumeur. S'il n'y a pas d'échantillon disponible, le président d'essai doit être contacté pour approbation. Si l'inscription dans la partie traitement de l'étude a eu lieu sur la base du statut de mutant HRAS tel qu'évalué à l'aide d'un échantillon de sang, le tissu tumoral doit être envoyé avant le début du cycle 2 de traitement, et il sera utilisé en partie pour la confirmation du statut de la tumeur mutante HRAS . La confirmation du statut de mutant HRAS dans le tissu tumoral est nécessaire pour la poursuite du traitement. Si la mutation HRAS n'est pas confirmée dans la tumeur mais est clairement positive dans le sang, le président de l'essai sera contacté pour approbation et le traitement pourra être maintenu. Tous les sujets traités seront évalués pour la sécurité.

6. Au moins 2 semaines depuis le dernier schéma thérapeutique systémique avant l'inscription. Les sujets doivent avoir récupéré au NCI CTCAE v. 4.03 < Grade 2 de toutes les toxicités aiguës (à l'exclusion des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité par le commanditaire et l'investigateur) ou la toxicité doit être jugée irréversible par l'investigateur.

7. Au moins 2 semaines depuis la dernière radiothérapie. Si le rayonnement a été localisé au seul site de la maladie mesurable, il doit y avoir une documentation de la progression de la maladie du site irradié. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës de la radiothérapie. Les sujets peuvent recevoir une dose quotidienne de corticostéroïdes (≤ 20 mg de prednisone ou équivalent), dans le cadre de leur prise en charge suite à une radiothérapie antérieure.

8. Statut de performance ECOG (groupe coopératif d'oncologie de l'Est) de 0 ou 1. 9. Fonction hépatique acceptable :

1. Bilirubine inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) ; ne s'applique pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert diagnostiqué selon les directives institutionnelles.

2. AST Aspartate Amino-transferasa (SGOT) et ALT Aspartate-Alanina-transferasa (SGPT) moins de 3 x LSN ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≥ 5 x LSN est autorisé.

   10. Fonction rénale acceptable avec une créatinine sérique inférieure à 1,5 x LSN ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault.

   11. Statut hématologique acceptable :

un. ANC (nombre absolu de neutrophiles) ≥ 1000 cellules/μL. b. Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL. c. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. 12. Les sujets féminins doivent être soit :

1. De potentiel de non-procréation (stérilisé chirurgicalement ou au moins 2 ans après la ménopause); ou
2. Si en âge de procréer, le sujet doit utiliser une méthode de contraception adéquate consistant en une méthode à deux barrières ou une méthode à barrière avec un spermicide ou un dispositif intra-utérin. Les sujets féminins et masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant 2 semaines avant le dépistage, pendant et au moins 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'essai. Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'essai.
3. Ne pas allaiter à aucun moment de l'étude. 13. Consentement éclairé écrit et volontaire pour la phase de traitement compris, signé et daté.

Critère d'exclusion:

1. Traitement en cours avec un agent anticancéreux non envisagé dans ce protocole.
2. Traitement antérieur (au moins 1 cycle de traitement complet) avec un inhibiteur de la FTase.
3. Tout antécédent de maladie coronarienne cliniquement pertinente ou d'infarctus du myocarde au cours des 3 dernières années, d'insuffisance cardiaque congestive de grade III ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), d'attaque cérébro-vasculaire au cours de l'année précédente ou d'arythmie cardiaque grave actuelle nécessitant des médicaments sauf auriculaire fibrillation.
4. Métastases cérébrales, leptoméningées ou épidurales connues non contrôlées (sauf si elles sont traitées et bien contrôlées pendant au moins 4 semaines avant le cycle 1, jour 1).
5. Non tolérable > Neuropathie de grade 2 ou signes de symptômes neurologiques émergents ou évoluant rapidement dans les 4 semaines suivant le cycle 1 jour 1. Les toxicités non tolérables de grade 2 sont définies comme celles présentant des symptômes modérés que le patient n'est pas en mesure de supporter pour la conduite de activités instrumentales de la vie quotidienne ou qui persiste ≥ 7 jours.
6. Chirurgie majeure, autre qu'une chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1, sans récupération complète.
7. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives, non contrôlées, nécessitant un traitement systémique. Infection connue par le VIH ou infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
8. Sujets ayant présenté des réactions allergiques au tipifarnib ou à des composés structuraux similaires au tipifarnib ou aux excipients du produit médicamenteux. Cela inclut l'hypersensibilité aux imidazoles, tels que le clotrimazole, le kétoconazole, le miconazole et d'autres dans cette classe de médicaments. Les patients présentant une hypersensibilité à ces agents seront exclus de l'inscription.
9. Utilisation requise de médicaments concomitants classés comme inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
10. Maladie ou affection concomitante qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le sujet de cette étude.
11. Le sujet a une incapacité juridique ou une capacité juridique limitée.
12. État mental significativement altéré qui limiterait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole. Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.