Tipifarnib ved avansert squamous NSCLC med onkogen HRAS-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av plateepitel ikke-småcellet lungekreft (SQ-NSCLC) som det ikke finnes noen kurativ behandling for.
2. Pasienten har fått tilbakefall (progressiv sykdom) eller er refraktær overfor en eller flere tidligere behandlinger. I tilfelle av behandling mottatt i adjuvant eller neo-adjuvant setting, må tilbakefall ha skjedd innen 12 måneder for å bli vurdert som tidligere behandling. Pasienten kan ha fått immunterapi tidligere.
3. Personen har en svulst som bærer en missense HRAS-mutasjon. HRAS-status kan ha blitt vurdert enten i blod, primært tumorvev, tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
4. Forsøkspersonen har samtykket til å gi tumorglass (eller tumorvevsblokker) for biomarkørevaluering. Før registrering må stedet bekrefte tilgjengeligheten av tumorprøven. Hvis det ikke er noen tilgjengelig prøve, må prøvestolen kontaktes for godkjenning. Hvis registrering i behandlingsdelen av studien har funnet sted basert på HRAS-mutantstatus vurdert ved hjelp av en blodprøve, må tumorvev sendes før behandlingssyklus 2 startes, og den vil bli brukt delvis for bekreftelse av HRAS-mutanttumorstatus . Bekreftelse av HRAS-mutantstatus i tumorvev er nødvendig for fortsettelse av behandlingen. Hvis HRAS-mutasjonen ikke er bekreftet i svulsten, men er tydelig positiv i blodet, vil prøvelederen bli kontaktet for godkjenning og behandlingen kan opprettholdes. Alle behandlede forsøkspersoner vil bli evaluert for sikkerhet.

6. Minst 2 uker siden siste systemiske behandlingsregime før registrering. Forsøkspersonene må ha kommet seg til NCI CTCAE v. 4.03 < Grad 2 fra alle akutte toksisiteter (unntatt grad 2 toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko av sponsoren og etterforskeren) eller toksisitet må anses som irreversibel av etterforskeren.

7. Minst 2 uker siden siste strålebehandling. Dersom stråling var lokalisert til det eneste stedet for målbar sykdom, må det foreligge dokumentasjon på sykdomsprogresjon på det bestrålte stedet. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle akutte toksisiteter fra strålebehandling. Pasienter kan være på en daglig dose kortikosteroider (≤ 20 mg prednison eller tilsvarende), som en del av behandlingen etter tidligere strålebehandling.

8. ECOG (Eastern cooperative oncology group) ytelsesstatus på 0 eller 1. 9. Akseptabel leverfunksjon:

1. Bilirubin mindre enn 1,5 ganger øvre normalgrense (x ULN); gjelder ikke for personer med Gilberts syndrom diagnostisert i henhold til institusjonelle retningslinjer.

2. AST Aspartate Amino-transferasa (SGOT) og ALT Aspartate-Alanina-transferasa (SGPT) mindre enn 3 x ULN; hvis levermetastaser er tilstede, er ≥ 5 x ULN tillatt.

   10. Akseptabel nyrefunksjon med serumkreatinin mindre enn 1,5 x ULN eller en beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.

   11. Akseptabel hematologisk status:

en. ANC (absolutt nøytofiltall) ≥ 1000 celler/μL. b. Blodplateantall ≥ 75 000/μL. c. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. 12. Kvinnelige fag må enten være:

1. Av ikke-fertil potensial (kirurgisk sterilisert eller minst 2 år post-menopausal); eller
2. Hvis personen er i fertil alder, må pasienten bruke en adekvat prevensjonsmetode som består av to-barrieremetode eller én barrieremetode med sæddrepende middel eller intrauterin enhet. Både kvinnelige og mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode i 2 uker før screening, under og minst 4 uker etter siste dose med prøvemedisin. Kvinnelige forsøkspersoner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før oppstart av prøvemedisinering.
3. Ikke amming på noe tidspunkt under studien. 1. 3. Skriftlig og frivillig informert samtykke for behandlingsfasen forstått, signert og datert.

Ekskluderingskriterier:

1. Pågående behandling med et kreftmiddel som ikke er vurdert i denne protokollen.
2. Tidligere behandling (minst 1 hel behandlingssyklus) med en FTase-hemmer.
3. Enhver historie med klinisk relevant koronarsykdom eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 årene, New York Heart Association (NYHA) grad III eller høyere kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulært angrep i løpet av året før, eller nåværende alvorlig hjertearytmi som krever medisinering unntatt atrial flimmer.
4. Kjente ukontrollerte hjerne-, leptomeningeale eller epidurale metastaser (med mindre de er behandlet og godt kontrollert i minst 4 uker før syklus 1 dag 1).
5. Ikke-tolerabel > Grad 2 nevropati eller tegn på nye eller raskt progredierende nevrologiske symptomer innen 4 uker etter syklus 1 dag 1. Ikke-tolererbar grad 2 toksisitet er definert som de med moderate symptomer som pasienten ikke er i stand til å tåle for gjennomføring av instrumentelle aktiviteter i dagliglivet eller som vedvarer ≥ 7 dager.
6. Større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 4 uker før syklus 1 dag 1, uten fullstendig bedring.
7. Aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi. Kjent infeksjon med HIV, eller en aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C.
8. Personer som har utvist allergiske reaksjoner på tipifarnib eller strukturelle forbindelser som ligner på tipifarnib eller hjelpestoffene. Dette inkluderer overfølsomhet overfor imidazoler, som klotrimazol, ketokonazol, mikonazol og andre i denne medikamentklassen. Pasienter med overfølsomhet overfor disse midlene vil bli ekskludert fra registrering.
9. Nødvendig bruk av samtidig medisiner klassifisert som sterke hemmere eller induktorer av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller UDP-glukuronosyltransferase (UGT)
10. Samtidig sykdom eller tilstand som kan forstyrre gjennomføringen av studien, eller som ville, etter etterforskerens oppfatning, utgjøre en uakseptabel risiko for forsøkspersonen i denne studien.
11. Observanden har rettslig inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
12. Betydelig endret mental status som vil begrense forståelsen eller gjengivelsen av informert samtykke og overholdelse av kravene i denne protokollen. Uvilje eller manglende evne til å overholde studieprotokollen uansett grunn.