Cabozantinib oder Sunitinib-Malat bei der Behandlung von Teilnehmern mit metastasiertem Variant-Histologie-Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine histologische oder zytologische Diagnose eines Nierenzellkarzinoms mit abweichender Histologie, einschließlich papillärer, chromophober, Xp.11-Translokation, undifferenziert oder unklassifiziert, das behandlungsnaiv ist oder zuvor mit einer systemischen Behandlungslinie behandelt wurde, die keinen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor enthält Antikörper oder Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors. Der Patient hat möglicherweise eine Behandlung mit einer Immun-Checkpoint-Therapie erhalten, einschließlich Nivolumab als Einzelwirkstoff oder Nivolumab plus Ipilimumab in Kombination. Eine vorherige Behandlung mit Rapamycin-Target-Wirkstoffen bei Säugetieren wie Temsirolimus oder Everolimus ist akzeptabel.
2. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1, wie vom Prüfarzt festgestellt.
3. Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib oder Sunitinib an allen bekannten Krankheitsherden untersucht, z.
4. Der Proband ist am Tag der Einwilligung >/= 18 Jahre alt;
5. Das Subjekt hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von
6. Wiederherstellung zum Ausgangswert bzw
7. Das Subjekt hat innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Cabozantinib- oder Sunitinib-Dosis folgende Organ- und Markfunktions- und Laborwerte: a. Die ANC >/= 1500/mm^3 ohne Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung; b. Anzahl weißer Blutkörperchen >/= 2500/mm^3 (>/= 2,5 GI/L). c. Blutplättchen >/= 100.000/mm^3; d. Hämoglobin >/= 9 g/dl; e. Bilirubin
8. Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument der Einwilligungserklärung unterzeichnet;
9. Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zu verwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet. Alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) anzuwenden;
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine abweichende Histologie, die ein Nierenmarkskarzinom oder ein Sammelrohr-Nierenzellkarzinom umfasst. Jede klare Zellkomponente im Tumor führt zum Ausschluss.
2. Das Subjekt hat zuvor irgendein antiangiogenes Mittel erhalten. Vorbehandlung mit Cabozantinib.
3. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt;
4. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten;
5. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein;
6. Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Zulässige Antikoagulanzien sind die folgenden: o Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist zulässig. o Niedrig dosierte Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) sind erlaubt. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen LMWH-Dosis behandelt wurden und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten .
7. Das Subjekt hat Prothrombinzeit (PT)/INR oder partielle Thromboplastinzeit (PTT)-Tests >/= 1,3 X der Labor-ULN innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände: Herz-Kreislauf-Erkrankungen: a. kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen. b. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung. c. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
9. Fortsetzung von 8: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in den GI-Trakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
10. Fortsetzung von 8: Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
11. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
12. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
13. Schwangere oder stillende Frauen.
14. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
15. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
16. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden. Patienten mit Gleason 6 (3+3) Prostatakrebs mit vorheriger Behandlung oder unter aktiver Überwachung können ebenfalls im Protokoll zugelassen werden.
17. Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut).