Genetische Aufklärung in BRCA-Familien

Frauen, die eine pathogene BRCA-Variante (PV) tragen, haben ein lebenslanges Brustkrebsrisiko von 55-70 % und ein lebenslanges Eierstockkrebsrisiko von 16-45 %. Männer mit PV haben ein erhöhtes Risiko für Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs. BRCA-Tests beginnen typischerweise mit einem Familienmitglied (Proband), das an Krebs erkrankt ist. Wenn ein PV identifiziert wird, werden Probanden ermutigt, dieses Testergebnis mit gefährdeten Verwandten zu teilen. Nicht betroffene Verwandte ersten und zweiten Grades (FSDR), die ein Risiko von 50 % und 25 % haben, das PV zu tragen, können dann eine genetische Beratung und einen Test auf die spezifische Variante durchführen, die im Probanden identifiziert wurde (gezielte Tests). Das gezielte Testen ist weitaus weniger komplex und kostenintensiv als das Testen von Probanden und unterscheidet definitiv Überträger von Nicht-Überträgern. Solche Tests ermöglichen es Trägern, ihre Krebsinzidenz, Morbidität und Mortalität durch Risikominderung und Screening zu reduzieren, während Nichtträger unnötige medizinische Eingriffe vermeiden und ihre Nachkommen sicher auf Tests verzichten können. Trotz dieser allgemein anerkannten signifikanten Vorteile und klaren leitlinienbasierten Empfehlungen für genetische Beratung und Tests unterziehen sich nur 28-57 % der FSDRs einem BRCA-Test. Diese geringe Beteiligungsrate tritt trotz hoher Ergebnismitteilungsraten von Probanden auf, was die Qualität der übermittelten Informationen und die Genauigkeit des FSDR-Verständnisses der Bedeutung der Informationen in Frage stellt. Zusätzliche Hindernisse für Beratung und Tests sind: begrenzter Zugang, fehlende Überweisung, Zeit- und Reiseaufwand und fehlende proaktive klinische Ansätze zur Erleichterung der Aufnahme.

Bemerkenswerterweise gab es keine randomisierten Studien, die sich auf die verstärkte Nutzung leitliniengerechter genetischer Beratung und gezielter Tests konzentrierten. Geleitet von den Modellen Informed Choice (ICM) und Health Belief (HBM) werden die Forscher eine randomisierte kontrollierte Studie mit proaktiver webbasierter Vortestaufklärung plus optimierter telefonischer genetischer Beratung (W + T) im Vergleich zur üblichen Versorgung (UC) für durchführen nicht betroffene FSDRs von PV-Trägern. Eine webbasierte Aufklärung vor der Beratung, gefolgt von einer optimierten telefonischen genetischen Beratung, wird proaktiv bereitgestellt. Nach der Beratung haben die Teilnehmer die Möglichkeit, direkt mit gezielten Tests fortzufahren. Durch die proaktive Bereitstellung des Zugangs zu genauen genetischen Informationen und den Abbau von Barrieren für genetische Dienstleistungen wird W+T voraussichtlich zu einer erhöhten Inanspruchnahme von genetischer Beratung und genetischen Tests führen.

Ziel 1: Bewertung der Auswirkungen von webbasierter Intervention plus telefonischer Kurzberatung (W+T) vs. Übliche Betreuung (UC) auf die Inanspruchnahme von genetischer Beratung und gezielten Gentests.

Ziel 2: Bewertung der Auswirkungen von W+T vs. UC auf psychosoziale Ergebnisse.

Ziel 3: Mechanismen und Moderatoren von W+T evaluieren.

Überblick über die Forschung. Das Ziel dieser RCT ist es, die Wirksamkeit von proaktiv bereitgestellter Web Pre-Test Education plus Streamlined Telephone Counseling (W+T) für Verwandte ersten und zweiten Grades (FSDRs) von Personen zu bewerten, die kürzlich ein positives BRCA-Testergebnis erhalten haben ( d.h. Probanden). Die W+T-Intervention soll den Zugang zu genetischer Aufklärung und Beratung erleichtern, fundierte Entscheidungen fördern und Hindernisse für gezielte Gentests abbauen. Die Haupthypothesen sind, dass W+T-Teilnehmer genetische Beratung und gezielte Gentests im Vergleich zu UC-Teilnehmern häufiger in Anspruch nehmen. Berechtigte FSDRs werden für eine Basisbewertung kontaktiert. Einen Monat nach der Baseline-Beurteilung werden alle teilnehmenden FSDRs (nach Familie) entweder zu W+T oder UC randomisiert. FSDRs werden 1 und 6 Monate nach der Randomisierung neu bewertet, und Probanden werden 6 Monate nach der Randomisierung erneut bewertet, um zusätzliche Tests in der Familie aufzuzählen.

Identifizierung und Anmeldung. Probanden werden im Rahmen der klinischen Genetikprogramme am LCCC und an der George Washington University (GWU) rekrutiert. Der genetische Berater erhält die Erlaubnis, BRCA-Probanden zum Zeitpunkt der Offenlegung ihrer Testergebnisse erneut zu kontaktieren. Drei Monate nach der Offenlegung werden geeignete Probanden zur Einschreibung kontaktiert. Zu diesem Zeitpunkt werden sie um ihre Zustimmung zum Zugriff auf ihre genetischen Beratungs-/Testaufzeichnungen gebeten und geben die Namen, Adressen und Telefonnummern aller potenziell in Frage kommenden FSDRs an. Teilnehmende Probanden werden gebeten, alle potenziell geeigneten FSDRs über den geplanten Studienkontakt zu informieren.

Nach Erhalt der Kontaktinformationen erhalten potenziell in Frage kommende FSDRs ein Rekrutierungspaket (Einführungsschreiben, Studienbroschüre, Einverständniserklärung, Opt-out-E-Mail/Adresse/Telefonnummer). Zwei Wochen später ruft ein Forschungsassistent alle FSDRs an, die sich nicht von der Studie abgemeldet haben. Der RA erklärt die Studie und beantwortet alle Fragen. Bei der Einschreibung werden die Teilnehmer darüber informiert, dass vor der Randomisierung eine schriftliche Zustimmung erforderlich ist. Sie werden auch über das Randomisierungsdatum informiert und darüber, dass sie ihre Basiserhebung vor diesem Datum abschließen müssen, um an der Studie teilnehmen zu können.

Grundlegende Bewertung. Personen, die weiterhin teilnahmeberechtigt und interessiert sind, können die 20-minütige Ausgangserhebung per Telefon durch einen geschulten RA oder elektronisch ausfüllen. Für diejenigen, die das Zustimmungsdokument nicht vor der Baseline zurücksenden, verwendet eine RA eine vom IRB genehmigte mündliche Zustimmung für telefonische Baselines oder eine elektronische Zustimmung für elektronische Baselines. Vor der Randomisierung ist eine schriftliche Zustimmung erforderlich.

Randomisierung. Nach der Baseline erhalten die Teilnehmer ein Randomisierungsdatum, an dem sie mit ihrer Aufgabe kontaktiert werden. Die Teilnehmer werden nach Familien randomisiert, um eine Kontamination zu vermeiden. Die Randomisierung erfolgt 1 Monat nach Einschreibung des ersten FSDR in eine Familie. Zu diesem Zeitpunkt sind FSDRs, die keine Baseline abgeschlossen haben, nicht mehr für die Studie geeignet. Die Teilnehmer werden bei der Einschreibung über die Randomisierungsfrist informiert. Am Tag der Randomisierung werden die Teilnehmer per E-Mail oder Telefon benachrichtigt, gefolgt von einem Prioritätsbrief. Für W+T-Teilnehmer enthält dieses Schreiben eine Anleitung zur Anmeldung auf der Website. Für UC-Teilnehmer enthält dieses Schreiben eine Liste mit Informationsquellen (einschließlich einer Liste kostengünstiger genetischer Beratungsoptionen).

Eingriffe.

Übliche Pflege. Im Rahmen der klinisch-genetischen Standardberatung erhalten Probanden mit einer BRCA-Mutation einen individuellen zusammenfassenden Brief, der Krebsrisiken, Behandlungsempfehlungen und -optionen enthält, sowie einen Familienbrief, der gefährdete Verwandte identifiziert und sie ermutigt, das Testergebnis mit diesen Verwandten zu teilen . Alle Teilnehmer in beiden Armen erhalten diese Standardmaterialien. Wie oben beschrieben, werden die UC-Teilnehmer nach der Randomisierung über ihre Zuweisung benachrichtigt und erhalten eine Liste mit Informationsressourcen. Natürlich können sie selbst an der klinisch-genetischen Standardberatung bei LCCC, GWU oder einem anderen Programm teilnehmen.

Die W+T Intervention. Die W+T-Intervention umfasst: Interaktive Pre-Test-Web-Bildung mit direkter genetischer Beratungsplanung; optimierte telefonische genetische Beratung; und für diejenigen, die sich für einen Test entscheiden, eine telefonische genetische Beratungssitzung. Die W+T Pre-Test Web-Komponente soll vergleichbare Informationen zu einer traditionellen genetischen Beratung für einen FSDR eines Mutationsträgers liefern. Eine detaillierte Beschreibung der Inhalte der W+T ist im Behandlungsplan unten beschrieben. Die Teilnehmer erhalten einen individualisierten Link zur Website, der mit ihrer E-Mail-Adresse verknüpft ist. Sie können beim ersten Zugriff auf die Website ein eigenes Passwort erstellen und sich in Zukunft mit ihrer E-Mail-Adresse und dem erstellten Passwort wieder auf der Website anmelden. Die Website verfügt über eine „Passwort vergessen“-Option, bei der die Teilnehmer jederzeit ein neues Passwort erstellen können. Die Studie stellt den Teilnehmern eine gebührenfreie Supportnummer zur Verfügung, die sie anrufen können, wenn sie Fragen haben. Nach Durchsicht der Website haben die Teilnehmer die Möglichkeit, eine kurze telefonische genetische Beratungssitzung mit einem vom Vorstand zertifizierten genetischen Berater zu vereinbaren. Diese Sitzung dauert ungefähr 15 Minuten und soll die webbasierten Informationen ergänzen und verstärken. Diese Sitzung wird kostenlos zur Verfügung gestellt. Teilnehmer können ablehnen

Gentest. Gentests sind im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich. Alle Teilnehmer, die mit Gentests fortfahren, erhalten standardmäßige klinische Tests auf ihre familiäre Mutation (oder umfassendere Tests, wenn klinisch angezeigt). Am Ende der telefonischen Vortest-Beratungssitzung wird den Teilnehmern, die direkt mit dem Testen fortfahren möchten, das Testverfahren vom genetischen Berater erklärt und ein Testanforderungsformular (TRF) einschließlich Versicherungsinformationen ausgefüllt. Nach Abschluss des TRF wird dem Teilnehmer ein DNA-Speichel-Sammelkit per Nachtpost zugesandt. Nachdem die Teilnehmer ihre DNA gesammelt haben, senden sie das Kit und alle enthaltenen Unterlagen in einem vorausbezahlten FedEx-Paket an das Labor. Gezielte Tests werden für den spezifischen PV durchgeführt, der in ihrer Familie identifiziert wurde, und wenn aschkenasisch-jüdisch (AJ), auch für die 3 BRCA-Gründermutationen. In seltenen Fällen können die Teilnehmer eine besonders komplexe Familienanamnese haben und sind für breitere Multiplex-Tests geeignet. Diese Möglichkeit wird vom genetischen Berater im Telefongespräch erläutert.

Offenlegung der telefonischen genetischen Beratung. Telefonische Offenlegungen werden von denselben vom Vorstand zertifizierten genetischen Beratern durchgeführt, die die Vortestberatung angeboten haben. Bei telefonischen Offenlegungen wird unser bestehendes klinisches Offenlegungsprotokoll verwendet, das Folgendes umfasst: Ergebnisoffenlegung mit umfassender Interpretation; Diskussion von Krebsrisiken und Behandlungsoptionen; Implikationen für Familienmitglieder; Überweisung an Fachärzte nach Bedarf/Indikation. Innerhalb einer Woche nach der Offenlegungssitzung erhalten die Teilnehmer eine Kopie ihrer Ergebnisse, ihres Stammbaums und ein individuelles zusammenfassendes Schreiben.

Folgebefragung. Die Teilnehmer werden 1 Monat und 6 Monate nach der Randomisierung für Folgebefragungen kontaktiert. Diese Umfragen werden ähnlich (jedoch kürzer als) die Basisumfrage sein.