CFI-402257 in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Brustkrebs haben, der fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist, für den es keine kurative Therapie gibt und für den eine systemische Therapie indiziert ist. Es werden nur weibliche Patienten aufgenommen
• Alle Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von einem primären oder metastasierten Tumor) zur Verfügung haben und ihre Zustimmung zur Freigabe des Blocks nach Aufklärung gegeben haben. Biopsien sind optional, werden jedoch für Patienten mit zugänglichen Erkrankungen, die für eine Biopsie geeignet sind, dringend empfohlen. Der Zeitpunkt der Tumorbiopsien für Patienten, die ihre informierte Zustimmung geben und dazu bereit sind, ist vor der Behandlung (nach der Aufnahme) und wiederum nicht später als am Ende des Tages nach der Paclitaxel-Infusion am 8. Tag. Für eine Biopsie geplante Läsionen sind möglicherweise nicht die einzigen Zielläsionen.
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden (innerhalb von 28 Tagen bei negativem Ergebnis). Für Phase Ib müssen die Patienten keine messbare Erkrankung im Sinne von RECIST 1.1 haben, dürfen aber keine reine Knochen- oder Markererkrankung haben. Für Phase II müssen alle Patienten eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben. Die Kriterien für die Definition einer messbaren Krankheit lauten wie folgt:

Röntgenaufnahme des Brustkorbs ≥ 20 mm; CT-Scan ≥ 10 mm (längster Durchmesser); Körperliche Untersuchung ≥10 mm; Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm (gemessen in der kurzen Achse)

• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken

• Die Patienten müssen mindestens eine Taxan-freie Chemotherapie gegen fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben, es sei denn:

  1. sie innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie einen Rückfall erlitten haben und das Regiment kein Taxan enthielt, oder
  2. sie haben eine taxan- und/oder anthrazyklinhaltige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie 6 oder mehr Monate vor dem Rückfall erhalten oder;
  3. Sie haben eine dokumentierte Kontraindikation für eine andere palliative Chemotherapie als Paclitaxel.
• Patienten dürfen nicht als geeignet für eine endokrine Therapie angesehen werden und dürfen keine Taxane im metastasierten Setting erhalten haben.
• Patienten haben möglicherweise andere Therapien erhalten, einschließlich endokriner Therapie, Immuntherapie und/oder zielgerichteter Therapien (einschließlich CDK4/6-Inhibitoren).
• Der Patient darf zuvor KEINE Therapie innerhalb der pharmakologischen Klasse (TTK/MPS1-Hemmer) erhalten haben.
• Die Patienten müssen sich (bis mindestens Grad 0 oder 1) von allen reversiblen Toxizitäten außer Alopezie im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben und eine angemessene Auswaschung wie folgt aufweisen:

• Längste einer der folgenden:

  • Zwei Wochen,
  • 5 Halbwertszeiten für Ermittlungsagenten,
  • Standardzykluslänge von Standardtherapien (z. B. mindestens 3 Wochen für Capecitabin.
• Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Einschreibung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden.
• Vorherige Operationen sind zulässig, sofern zwischen einer größeren Operation und dem Datum der Aufnahme mindestens 21 Tage (3 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.
• Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen ≥100 x 10^9/L
• Bilirubin ≤ 1,0 x ULN
• AST und ALT ≤ 3,0 x ULN und ≤ 5,0 x ULN (wenn der Patient Leberwerte hat)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder
• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Patientenaufnahme beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer unbehandelter bösartiger Erkrankungen oder bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Therapie erforderten. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen, die keiner Behandlung bedürfen, können nach Rücksprache mit dem CCTG förderfähig sein.
• Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs.
• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden.
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Anamnese). Patienten mit signifikanter kardialer Anamnese sollten, selbst wenn sie kontrolliert sind, eine LVEF von ≥ 50 % aufweisen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das/die Studienmedikament(e) oder deren Bestandteile sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte sind klinisch stabil und benötigen keine Kortikosteroide, es sei denn, sie haben eine endgültige Behandlung erhalten.
• Patienten mit Kontraindikationen für die Behandlung mit Paclitaxel und/oder Neuropathie > Grad 1.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder einer Krebstherapie.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Verbotene Medikamente wie in Anhang V Tabelle 1 aufgeführt
• Patienten, die mit Warfarin in voller Dosis behandelt wurden. Patienten mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte, die mit therapeutischen Dosen von niedermolekularem Heparin, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren oder prophylaktischen Antikoagulantien behandelt werden, können aufgenommen werden.
• Patienten mit einer Erkrankung, die die Verabreichung oraler Wirkstoffe beeinträchtigen könnte, einschließlich erheblicher Darmresektion, entzündlicher Darmerkrankung oder unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen.