CFI-402257 em combinação com paclitaxel em pacientes com câncer de mama HER2-negativo avançado/metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico e/ou citológico confirmado de câncer de mama avançado/metastático/recorrente ou irressecável, para o qual não existe terapia curativa e para o qual a terapia sistêmica é indicada. Apenas pacientes do sexo feminino serão inscritas
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco. As biópsias são opcionais, mas fortemente encorajadas para pacientes com doença acessível adequada para biópsia. O momento das biópsias de tumor para pacientes que fornecem consentimento informado e estão dispostos é antes do tratamento (após a inscrição) e, novamente, até o final do dia seguinte à infusão de paclitaxel no dia 8. As lesões planejadas para biópsia podem não ser a única lesão-alvo.
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 21 dias antes da inscrição (dentro de 28 dias se forem negativos). Para a fase Ib, os pacientes não precisam ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1, mas não devem ter doença apenas óssea ou apenas marcadora. Para a fase II, todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. Os critérios para definir doença mensurável são os seguintes:

Radiografia de tórax ≥ 20mm; TC ≥ 10mm (maior diâmetro); Exame físico ≥10mm; Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15mm (medidos no eixo curto)

• Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais

• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia não contendo taxano para doença avançada ou metastática, a menos que:

  1. eles tiveram recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante e o regime não continha taxano, ou,
  2. receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo taxano e/ou antraciclina 6 ou mais meses antes da recaída ou;
  3. eles têm uma contraindicação documentada para quimioterapia paliativa diferente do paclitaxel semanal.
• Os pacientes não devem ser considerados adequados para terapia endócrina e não devem ter recebido taxanos no cenário metastático.
• Os pacientes podem ter recebido outras terapias, incluindo terapia endócrina, imunoterapia e/ou terapias direcionadas (incluindo inibidores de CDK4/6).
• O paciente NÃO pode ter tido exposição prévia a qualquer terapia dentro da classe farmacológica (inibidor de TTK/MPS1).
• Os pacientes devem ter se recuperado (pelo menos grau 0 ou 1) de todas as toxicidades reversíveis, exceto alopecia relacionada à quimioterapia anterior ou terapia sistêmica e ter uma eliminação adequada da seguinte forma:

• Mais longo de um dos seguintes:

  • Duas semanas,
  • 5 meias-vidas para agentes experimentais,
  • Duração do ciclo padrão de terapias padrão (por exemplo, pelo menos 3 semanas para capecitabina.
• Radiação de feixe externo anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de inscrição. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG.
• A cirurgia anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias (3 semanas) entre qualquer cirurgia importante e a data de inscrição, e a cicatrização da ferida tenha ocorrido.
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥100 x 10^9/L
• Bilirrubina ≤ 1,0 x LSN
• AST e ALT ≤3,0 x LSN e ≤ 5,0 x LSN (se o paciente tiver problemas hepáticos)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou
• Depuração de creatinina ≥ 60mL/min
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras malignidades não tratadas ou malignidades que necessitaram de terapia nos últimos 2 anos. Pacientes com outras doenças malignas de natureza que não requerem tratamento podem ser elegíveis após consulta com o CCTG.
• Pacientes com câncer de mama HER2 positivo.
• Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo.
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou com disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau). Pacientes com histórico cardíaco significativo, mesmo que controlados, devem apresentar FEVE ≥ 50%
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem hipersensibilidade conhecida ao(s) medicamento(s) do estudo ou seus componentes.
• Pacientes com história de metástases do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo, são clinicamente estáveis ​​e não necessitam de corticosteroides.
• Doentes que tenham contra-indicações ao tratamento com paclitaxel e/ou neuropatia > grau 1.
• Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação ou terapia anticancerígena.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Medicamentos proibidos conforme listados no Apêndice V Tabela 1
• Pacientes tratados com varfarina em dose completa. Pacientes com história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que estão sendo tratados com doses terapêuticas de heparina de baixo peso molecular, inibidores diretos do fator Xa ou anticoagulantes em dose profilática podem ser inscritos.
• Pacientes com uma condição médica que possa prejudicar a administração de agentes orais, incluindo ressecção intestinal significativa, doença inflamatória intestinal ou náuseas ou vômitos descontrolados.