CFI-402257 en combinación con paclitaxel en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo avanzado/metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de cáncer de mama avanzado/metastásico/recurrente o irresecable, para el cual no existe una terapia curativa y para el cual está indicada la terapia sistémica. Solo se inscribirán pacientes mujeres.
• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque de tejido incluido en parafina y fijado en formalina (de un tumor primario o metastásico) y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque. Las biopsias son opcionales, pero se recomiendan enfáticamente para los pacientes con enfermedades accesibles adecuadas para la biopsia. El momento de las biopsias tumorales para los pacientes que dan su consentimiento informado y están dispuestos a hacerlo es antes del tratamiento (después de la inscripción) y de nuevo no más tarde del final del día siguiente a la infusión de paclitaxel del día 8. Las lesiones planificadas para biopsia pueden no ser la única lesión objetivo.
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 21 días anteriores a la inscripción (dentro de los 28 días si es negativo). Para la fase Ib, no se requiere que los pacientes tengan enfermedad medible como se define en RECIST 1.1, pero no deben tener enfermedad solo ósea o solo marcadora. Para la fase II, todos los pacientes deben tener una enfermedad medible como se define en RECIST 1.1. Los criterios para definir enfermedad medible son los siguientes:

Radiografía de tórax ≥ 20 mm; Tomografía computarizada ≥ 10 mm (diámetro más largo); Examen físico ≥10 mm; Ganglios linfáticos por tomografía computarizada ≥ 15 mm (medidos en eje corto)

• Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales.

• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia sin taxanos para enfermedad avanzada o metastásica a menos que:

  1. han recaído dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante y el regimiento no contenía taxanos, o,
  2. han recibido quimioterapia adyuvante/neoadyuvante que contiene taxanos y/o antraciclinas 6 meses o más antes de la recaída o;
  3. tienen una contraindicación documentada para la quimioterapia paliativa distinta del paclitaxel semanal.
• Los pacientes no deben considerarse apropiados para la terapia endocrina y no deben haber recibido taxanos en el entorno metastásico.
• Los pacientes pueden haber recibido otras terapias, incluida la terapia endocrina, la inmunoterapia y/o las terapias dirigidas (incluidos los inhibidores de CDK4/6).
• El paciente NO puede haber tenido exposición previa a ninguna terapia dentro de la clase farmacológica (inhibidor de TTK/MPS1).
• Los pacientes deben haberse recuperado (al menos hasta el grado 0 o 1) de toda toxicidad reversible distinta de la alopecia relacionada con la quimioterapia previa o la terapia sistémica y tener un lavado adecuado de la siguiente manera:

• El más largo de uno de los siguientes:

  • Dos semanas,
  • 5 vidas medias para agentes en investigación,
  • Duración del ciclo estándar de las terapias estándar (por ejemplo, al menos 3 semanas para capecitabina.
• Se permite la radiación externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de inscripción. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con CCTG.
• Se permite la cirugía previa siempre que haya transcurrido un mínimo de 21 días (3 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de inscripción, y se haya producido la cicatrización de la herida.
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥100 x 10^9/L
• Bilirrubina ≤ 1,0 x LSN
• AST y ALT ≤3,0 x ULN y ≤ 5,0 x ULN (si el paciente tiene metástasis hepáticas)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o
• Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min
• Las mujeres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la inscripción del paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas no tratadas o neoplasias malignas que requirieron tratamiento en los últimos 2 años. Los pacientes con otras neoplasias malignas de naturaleza que no requieran tratamiento pueden ser elegibles después de consultar con el CCTG.
• Pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.
• Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan el manejo del paciente según el protocolo.
• Pacientes que hayan experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o que presenten disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el último año o arritmias ventriculares cardíacas que requieran medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado). Los pacientes con antecedentes cardíacos significativos, incluso si están controlados, deben tener una FEVI ≥ 50%
• Los pacientes no son elegibles si tienen una hipersensibilidad conocida a los medicamentos del estudio oa sus componentes.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal a menos que hayan recibido tratamiento definitivo, están clínicamente estables y no requieren corticosteroides.
• Pacientes que tengan contraindicaciones al tratamiento con paclitaxel y/o neuropatía > grado 1.
• Tratamiento concurrente con otros medicamentos en investigación o terapia contra el cáncer.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Medicamentos prohibidos enumerados en el Apéndice V Tabla 1
• Pacientes tratados con dosis completa de warfarina. Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que estén siendo tratados con dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos del factor Xa o anticoagulantes en dosis profilácticas.
• Pacientes con una afección médica que podría afectar la administración de agentes orales, incluida una resección intestinal significativa, enfermedad inflamatoria intestinal o náuseas o vómitos no controlados.