CFI-402257 in combinazione con paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo avanzato/metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di carcinoma mammario avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile, per il quale non esiste una terapia curativa e per il quale è indicata una terapia sistemica. Verranno arruolate solo pazienti di sesso femminile
• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco. Le biopsie sono facoltative ma fortemente incoraggiate per i pazienti con malattia accessibile adatta alla biopsia. La tempistica delle biopsie tumorali per i pazienti che forniscono il consenso informato e sono disposti è prima del trattamento (dopo l'arruolamento) e di nuovo non oltre la fine del giorno successivo all'8° giorno di infusione di paclitaxel. Le lesioni pianificate per la biopsia potrebbero non essere l'unica lesione target.
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 21 giorni prima dell'arruolamento (entro 28 giorni se negativi). Per la fase Ib, i pazienti non devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1, ma non devono avere una malattia solo ossea o solo marcatore. Per la fase II, tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1. I criteri per definire la malattia misurabile sono i seguenti:

Radiografia del torace ≥ 20 mm; Scansione TC ≥ 10 mm (diametro più lungo); Esame fisico ≥10 mm; Linfonodi alla TAC ≥ 15 mm (misurati in asse corto)

• I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale

• I pazienti devono aver ricevuto almeno un regime chemioterapico non contenente taxani per malattia avanzata o metastatica a meno che:

  1. hanno avuto una ricaduta entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante e il reggimento non conteneva taxano, oppure,
  2. hanno ricevuto chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente taxani e/o antracicline 6 o più mesi prima della ricaduta o;
  3. hanno una controindicazione documentata alla chemioterapia palliativa diversa dal paclitaxel settimanale.
• Le pazienti non devono essere considerate idonee alla terapia endocrina e non devono aver ricevuto taxani nel setting metastatico.
• I pazienti possono aver ricevuto altre terapie tra cui terapia endocrina, immunoterapia e/o terapie mirate (compresi gli inibitori CDK4/6).
• Il paziente potrebbe NON aver avuto una precedente esposizione a nessuna terapia all'interno della classe farmacologica (inibitore di TTK/MPS1).
• I pazienti devono essersi ripresi (almeno fino al grado 0 o 1) da tutte le tossicità reversibili diverse dall'alopecia correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un washout adeguato come segue:

• Il più lungo di uno dei seguenti:

  • Due settimane,
  • 5 tempi di dimezzamento per gli agenti sperimentali,
  • Durata standard del ciclo delle terapie standard (ad es. almeno 3 settimane per la capecitabina.
• È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di arruolamento. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con il CCTG.
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni (3 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di arruolamento e che si sia verificata la guarigione della ferita.
• Neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 10^9/L
• Piastrine ≥100 x 10^9/L
• Bilirubina ≤ 1,0 x ULN
• AST e ALT ≤3,0 x ULN e ≤ 5,0 x ULN (se il paziente ha problemi di fegato)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o
• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
• Le donne in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dall'arruolamento del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni non trattati o tumori maligni che hanno richiesto terapia negli ultimi 2 anni. I pazienti con altri tumori maligni di natura che non richiedono trattamento possono essere ammissibili previa consultazione con il CCTG.
• Pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo.
• Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo.
• Pazienti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie cardiache ventricolari che richiedono terapia, anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado). I pazienti con una storia cardiaca significativa, anche se controllata, dovrebbero avere una LVEF ≥ 50%
• I pazienti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità al/i farmaco/i in studio o ai loro componenti.
• I pazienti con anamnesi di metastasi al sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale, a meno che non abbiano ricevuto un trattamento definitivo, sono clinicamente stabili e non necessitano di corticosteroidi.
• Pazienti con controindicazioni al trattamento con paclitaxel e/o neuropatia > grado 1.
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale.
• Donne incinte o che allattano.
• Farmaci proibiti elencati nell'Appendice V Tabella 1
• Pazienti trattati con warfarin a dose piena. Possono essere arruolati pazienti con storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare trattati con dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare, inibitori diretti del fattore Xa o anticoagulanti a dose profilattica.
• Pazienti con una condizione medica che potrebbe compromettere la somministrazione di agenti orali tra cui resezione intestinale significativa, malattia infiammatoria intestinale o nausea o vomito incontrollati.