Eine explorative Pilotstudie an gesunden Freiwilligen zur Bewertung der Parameter für das Design von Bioäquivalenzstudien zu mäßig lipophilen, mäßig bis stark proteingebundenen Arzneimitteln unter Verwendung der dermalen Open-Flow-Mikroperfusion (dOFM)
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
In dieser hier beschriebenen Pilotstudie erhalten 6 Probanden drei verschiedene topische Dosen von Lidocain 2,5 % und Prilocain 2,5 % Creme (2,5 % Lidocain, 2,5 % Prilocain, ACTAVIS LABORATORIES UT INC, US), um eine optimale Dosis für die Hauptstudie auszuwählen. Oraqix®-Gel (2,5 % Lidocain, 2,5 % Prilocain, Dentsply Pharmaceutical Inc., USA) wird aufgetragen, um zu beurteilen, ob es als Negativkontrolle in der Hauptstudie verwendet werden kann. Blutproben werden auch vor der Dosierung entnommen, um eine Basislinie festzulegen, und zu definierten Zeitpunkten nach der Dosierung, um die systemischen Arzneimittelspiegel zu beurteilen. Darüber hinaus wird in dieser Pilotstudie die laterale Diffusion von einer dosierten Stelle zu einer benachbarten (nicht dosierten) Teststelle bewertet. Verschiedene nicht-invasive Geräte werden getestet, um Einflussfaktoren für die Hautpenetration zu identifizieren, um die verfügbaren Informationen zu Hauteigenschaften für die Hauptstudie zu vervollständigen.
Dieses Pilotprojekt wird eine offene, explorative Forschungsstudie mit einem einzigen Zentrum sein, um die dermale PK von vermarkteten topischen Formulierungen von Lidocain/Prilocain bei sechs gesunden Freiwilligen unter Verwendung von dOFM zu bewerten. Die Studie wird am Clinical Research Center der Medizinischen Universität Graz/Österreich durchgeführt. Die Studie umfasst drei Besuche, einen Screening-Besuch (Besuch 1), einen Studienbesuch von ca. 28 h (Besuch 2) zur Anwendung von dermatologischen Arzneimitteln , und ein Studienabschlussbesuch (Besuch 3). Bei Besuch 2 hat jede Testperson neun Teststellen, vier am linken Oberschenkel, vier am rechten Oberschenkel (was zu 8 Teststellen an beiden Oberschenkeln führt) und eine am Arm. Jeder der neun Teststandorte verfügt über 2 dOFM-Sonden, was zu 18 dOFM-Sonden pro Testperson führt. Auf sechs der acht Teststellen an den Oberschenkeln werden drei verschiedene Dosen von Lidocain 2,5 % und Prilocain 2,5 % Cremecreme aufgetragen (5 mg/cm², 10 mg/cm² oder 15 mg/cm²), um die Dosis für die Hauptstudie zu bestimmen . Auf einer anderen Teststelle an den Oberschenkeln wird Oraqix® Gel aufgetragen, um zu prüfen, ob Oraqix® als Negativkontrolle in der Hauptstudie verwendet werden kann. Auf der verbleibenden Teststelle an den Oberschenkeln sowie auf der Teststelle am Arm werden keine Produkte aufgetragen, um auf mögliches Übersprechen zwischen den Teststellen durch seitliche Diffusion und systemische Umverteilung zu testen, was zu sieben behandelten und zwei nicht behandelten Stellen führt pro Fach. Zusätzlich werden 8 Blutproben entnommen, um das systemische Auftreten von Lidocain und/oder Prilocain auszuschließen. Darüber hinaus werden an jedem Oberschenkel Geräte zur Identifizierung möglicher Faktoren, die die Hautpenetration beeinflussen, gemessen (z. TEWL).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Graz, Österreich, 8010
- HEALTH - Joanneum Research
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Probandenkandidaten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können, sofern nicht anders angegeben:
- 18 bis einschließlich 65 Jahre,
- Männer und/oder nicht schwangere, nicht stillende Frauen (die Probanden müssen über angemessene Verhütungsmethoden informiert werden).
- Kann die schriftliche Einwilligungserklärung lesen, verstehen und unterschreiben.
- Bereit, die Protokollanforderungen zu befolgen und die Protokolleinschränkungen einzuhalten.
Ausschlusskriterien:
Probandenkandidaten dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:
Soziale Gewohnheiten
- Raucher, der nicht bereit ist, während des Hausbesuchs (Besuch 2) auf das Rauchen zu verzichten.
- Vorgeschichte von Drogen- und / oder Alkoholmissbrauch innerhalb eines Jahres nach Studienbeginn, wie vom Ermittler beurteilt.
Medikamente
a. Verwendung von Medikamenten (insbesondere Medikamente, auf die in den Verschreibungsinformationen der Produkte verwiesen wird) außer hormonellen Verhütungsmitteln oder Hormonersatztherapien innerhalb der 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Anfangsdosis der Studienmedikation.
Krankheiten
- Angeborene oder idiopathische Methämoglobinämie
- Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
- Vorhandensein einer akuten oder chronischen Krankheit oder Malignität, es sei denn, dies wird vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant erachtet.
- Jeglicher Grund, der nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden daran hindern würde, sicher an der Studie teilzunehmen.
- Alle Anomalien, die bei der körperlichen Untersuchung oder den Vitalfunktionen festgestellt wurden, es sei denn, der Prüfarzt erachtet sie als klinisch nicht signifikant.
- Klinisch signifikante abnormale Laborbewertungsergebnisse, wie vom Prüfarzt angenommen.
- Klinisch signifikantes abnormales 12-Kanal-EKG beim Screening, wie vom Prüfarzt angenommen.
- Positive Ergebnisse beim Test auf Hepatitis-B-Antigen oder Hepatitis-C-Antikörper.
- Positiver HIV-Test.
- Positiver Alkohol-Atemtest.
- Blutspende innerhalb von 30 Tagen oder signifikanter Blut- oder Plasmaverlust (mehr als 550 ml) innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
- Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der Anfangsdosis der Studienmedikation ein Prüfpräparat erhalten haben.
- Jegliche Nahrungsmittelallergie, Unverträglichkeit, Einschränkung oder spezielle Diät, die nach Meinung des Prüfarztes gegen die Teilnahme des Probanden an dieser Studie sprechen könnten.
- Bekannte oder vermutete Allergie/Überempfindlichkeit gegen Lidocain oder Prilocain, bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lokalanästhetika vom Amidtyp oder gegenüber anderen Bestandteilen des Produkts, anderen verwandten Produkten oder sonstigen inaktiven Bestandteilen.
- Tätowierungen oder verletzte und/oder geschädigte Haut an den Anwendungsbereichen.
- Aktive Hauterkrankungen wie Psoriasis oder atopische Dermatitis, die vom Prüfarzt beurteilt werden.
- Narbenbildung am vorderen Teil der Oberschenkel
- Personen, die zur Bildung von Keloiden oder hypertrophen Narben oder bekannten Wundheilungsstörungen neigen.
- Kürzliche und/oder wiederkehrende Vorgeschichte einer autonomen Dysfunktion (z. B. wiederkehrende Ohnmachtsanfälle, Herzklopfen usw.), beurteilt durch den Prüfarzt.
- Nicht bereit, übermäßige Sonneneinstrahlung, Dampfbäder, Sauna, Schwimmen und andere anstrengende Aktivitäten zwischen Besuch 2 und der Untersuchung am Ende der Studie zu vermeiden, um eine gute Geweberegeneration sicherzustellen.
- Nicht bereit, die Vorderseite der Oberschenkel mindestens 5 Tage vor Beginn von Besuch 2 nicht zu rasieren oder Hautpflegeprodukte auf der Vorderseite der Oberschenkel zu verwenden.
- Ausgeprägte Behaarung an den Oberschenkeln, die den BE-Test negativ beeinflussen kann.
- Bekannte Allergie / Überempfindlichkeit gegen eines der Materialien / Verbrauchsmaterialien, die während der Studie verwendet wurden.
- Vorhandensein einer Nadelphobie.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Dermale pharmakokinetische Messung
Messung der dermalen pharmakokinetischen (PK) Parameter (AUC, Cmax) bei jedem Probanden. Für die dermale PK-Messung wird kutane interstitielle Flüssigkeit mittels dermaler Open-Flow-Mikroperfusion (dOFM) entnommen. Zusätzlich werden 8 Blutproben entnommen, um das systemische Auftreten von Lidocain/Prilocain auszuschließen. Jedes Subjekt hat insgesamt 9 Teststellen, die behandelt werden mit:
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Lidocain- und Prilocain-Creme (2,5 % Lidocain, 2,5 % Prilocain, ACTAVIS LABORATORIES UT INC, US) werden auf 6 Teststellen pro Proband aufgetragen
Oraqix®-Gel (2,5 % Lidocain, 2,5 % Prilocain, Dentsply Pharmaceutical Inc., USA/Dentsply DETRY GmbH, Deutschland) wird auf 1 Teststelle pro Proband aufgetragen
Ein dermales Open-Flow-Mikroperfusionssystem wird verwendet, um interstitielle Flüssigkeit zu sammeln, um die Lidocain-/Prilocain-Konzentrationen über 24 Stunden zu bestimmen
Es werden 8 Blutproben entnommen, um die systemischen Lidocain/Prilocain-Konzentrationen vor der Verabreichung (1 Probe) und 24 Stunden nach der Verabreichung (7 Proben) zu bestimmen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ermitteln Sie die Dosis von Lidocain 2,5 % und Prilocain 2,5 % Creme für die Hauptstudie, indem Sie die Konzentrations-Zeit-Kurven und den entsprechenden PK-Parameter Cmax von 3 verschiedenen Dosen (5 mg/cm², 10 mg/cm² und 15 mg/cm²) jeweils zweimal vergleichen Gegenstand
Zeitfenster: 24 Stunden
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Drei verschiedene Dosen (5 mg/cm², 10 mg/cm² und 15 mg/cm²) Lidocain 2,5 % und Prilocain 2,5 % Creme werden jedem Probanden zweimal parallel verabreicht. Die Konzentrations-Zeit-Kurven und der PK-Parameter Cmax dieser drei Dosen werden verglichen und basierend auf diesen Daten wird das Team in Zusammenarbeit mit dem FDA-Projektbeauftragten entscheiden, welche Dosis für die Hauptstudie verwendet wird. Dabei werden Studiendauer und Probenahmeintervalle (Auflösung) für die Hauptstudie festgelegt. |
24 Stunden
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Ermitteln Sie die Dosis von Lidocain 2,5 % und Prilocain 2,5 % Creme für die Hauptstudie, indem Sie die Konzentrations-Zeit-Kurven und die entsprechenden PK-Parameter AUC von 3 verschiedenen Dosen (5 mg/cm², 10 mg/cm² und 15 mg/cm²) jeweils zweimal vergleichen Gegenstand
Zeitfenster: 24 Stunden
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Drei verschiedene Dosen (5 mg/cm², 10 mg/cm² und 15 mg/cm²) Lidocain 2,5 % und Prilocain 2,5 % Creme werden jedem Probanden zweimal parallel verabreicht. Die Konzentrations-Zeit-Kurven und der PK-Parameter AUC dieser drei Dosen werden verglichen und basierend auf diesen Daten wird das Team in Zusammenarbeit mit dem FDA-Projektbeauftragten entscheiden, welche Dosis für die Hauptstudie verwendet wird. Dabei werden Studiendauer und Probenahmeintervalle (Auflösung) für die Hauptstudie festgelegt. |
24 Stunden
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Test auf systemische Exposition und systemisches Cross-Talk durch Messen der Lidocain/Prilocain-Konzentration (µg/ml) in Blutproben und ISF-Proben von einer entfernten unbehandelten Teststelle am Arm
Zeitfenster: 24 Stunden
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Zur Messung des Ausmaßes, in dem Lidocain und/oder Prilocain in die Haut aufgenommen und über den Blutkreislauf umverteilt werden. Lidocain- und Prilocain-Konzentrationen werden in Blutproben und ISF-Proben von einer entfernten unbehandelten Teststelle am Arm gemessen. Wenn in den Blutproben und in der Haut der unbehandelten topischen Teststelle am Arm keine signifikanten Wirkstoffkonzentrationen gefunden werden (relativ zur Wirkstoffkonzentration der behandelten Stellen), kann eine systemische Exposition ausgeschlossen werden. |
24 Stunden
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Test auf laterale Diffusion (Übersprechen zwischen benachbarten Teststellen) durch Messung der Lidocain/Prilocain-Konzentration (µg/ml) an unbehandelten Teststellen
Zeitfenster: 24 Stunden
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In einer zentralen Kontrollstelle, die sich zwischen zwei mit Lidocain und Prilocain-Creme dosierten Teststellen befindet, wird kein Arzneimittelprodukt angewendet.
Dieser Aufbau ermöglicht das Testen auf laterale Diffusion in der Haut.
Wenn in dieser unbehandelten Teststelle keine signifikante Lidocain- oder Prilocain-Konzentration (bezogen auf die Wirkstoffkonzentration der behandelten Stellen) in Kombination mit den Ergebnissen aus Ergebnis 2 gefunden werden kann, kann eine laterale Diffusion ausgeschlossen werden.
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24 Stunden
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Prüfen Sie, ob Oraqix® Gel als „Negativkontrolle“ für Bioäquivalenztests in der Hauptstudie verwendet werden kann, indem Sie Oraqix® Gel mit Lidocain und Prilocain-Creme (AUC) vergleichen.
Zeitfenster: 24 Stunden
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Auf einer Teststelle wird Oraqix® Gel mit einer Dosis von 10 mg/cm² aufgetragen und auf einer anderen Teststelle werden Lidocain und Prilocain-Crem mit einer Dosis von 10 mg/cm² aufgetragen. Oraqix®-Gel wird mit Lidocain und Prilocain-Creme verglichen, indem der durchschnittliche Bioäquivalenztest durchgeführt wird. In Übereinstimmung mit der CDER-Guidance on „Statistische Ansätze zur Feststellung der Bioäquivalenz“ wird das 90 %-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz der AUC-Werte berechnet. Oraqix® Gel kann als „Negativkontrolle“ verwendet werden, wenn die berechnete Konfidenzintervalldosis nicht innerhalb der Grenzen von 0,80 - 1,25 liegt. |
24 Stunden
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Prüfen Sie, ob Oraqix® Gel als „Negativkontrolle“ für Bioäquivalenztests in der Hauptstudie verwendet werden kann, indem Sie Oraqix® Gel mit Lidocain und Prilocain-Creme (Cmax) vergleichen.
Zeitfenster: 24 Stunden
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Auf einer Teststelle wird Oraqix® Gel mit einer Dosis von 10 mg/cm² aufgetragen und auf einer anderen Teststelle werden Lidocain und Prilocain-Crem mit einer Dosis von 10 mg/cm² aufgetragen. Oraqix®-Gel wird mit Lidocain und Prilocain-Creme verglichen, indem der durchschnittliche Bioäquivalenztest durchgeführt wird. In Übereinstimmung mit der CDER-Guidance on „Statistische Ansätze zur Feststellung der Bioäquivalenz“ wird das 90 %-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz der Cmax-Werte berechnet. Oraqix® Gel kann als „Negativkontrolle“ verwendet werden, wenn die berechnete Konfidenzintervalldosis nicht innerhalb der Grenzen von 0,80 - 1,25 liegt. |
24 Stunden
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Hauttemperatur [°C]
Zeitfenster: Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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Verschiedene nicht-invasive Geräte werden getestet, um Einflussfaktoren für die Hautpenetration zu identifizieren, um die verfügbaren Informationen zu Hauteigenschaften für die Hauptstudie zu vervollständigen.
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Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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TEWL (transepidermaler Wasserverlust) [g/(m²*h)]
Zeitfenster: Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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Verschiedene nicht-invasive Geräte werden getestet, um Einflussfaktoren für die Hautpenetration zu identifizieren, um die verfügbaren Informationen zu Hauteigenschaften für die Hauptstudie zu vervollständigen.
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Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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Hautimpedanz [Ω];[S];[°]
Zeitfenster: Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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Verschiedene nicht-invasive Geräte werden getestet, um Einflussfaktoren für die Hautpenetration zu identifizieren, um die verfügbaren Informationen zu Hauteigenschaften für die Hauptstudie zu vervollständigen.
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Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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Haarfollikeldichte [n/cm²]
Zeitfenster: Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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Verschiedene nicht-invasive Geräte werden getestet, um Einflussfaktoren für die Hautpenetration zu identifizieren, um die verfügbaren Informationen zu Hauteigenschaften für die Hauptstudie zu vervollständigen.
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Zeitpunkt -3 Stunden (vor der Dosis) und Zeitpunkt 23 Stunden (nach der Dosis)
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Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Bodenlenz M, Tiffner KI, Raml R, Augustin T, Dragatin C, Birngruber T, Schimek D, Schwagerle G, Pieber TR, Raney SG, Kanfer I, Sinner F. Open Flow Microperfusion as a Dermal Pharmacokinetic Approach to Evaluate Topical Bioequivalence. Clin Pharmacokinet. 2017 Jan;56(1):91-98. doi: 10.1007/s40262-016-0442-z. Erratum In: Clin Pharmacokinet. 2017 Jan;56(1):99.
- Bodenlenz M, Dragatin C, Liebenberger L, Tschapeller B, Boulgaropoulos B, Augustin T, Raml R, Gatschelhofer C, Wagner N, Benkali K, Rony F, Pieber T, Sinner F. Kinetics of Clobetasol-17-Propionate in Psoriatic Lesional and Non-Lesional Skin Assessed by Dermal Open Flow Microperfusion with Time and Space Resolution. Pharm Res. 2016 Sep;33(9):2229-38. doi: 10.1007/s11095-016-1960-y. Epub 2016 Jun 6.
- Bodenlenz M, Aigner B, Dragatin C, Liebenberger L, Zahiragic S, Hofferer C, Birngruber T, Priedl J, Feichtner F, Schaupp L, Korsatko S, Ratzer M, Magnes C, Pieber TR, Sinner F. Clinical applicability of dOFM devices for dermal sampling. Skin Res Technol. 2013 Nov;19(4):474-83. doi: 10.1111/srt.12071. Epub 2013 Apr 13.
- Dragatin C, Polus F, Bodenlenz M, Calonder C, Aigner B, Tiffner KI, Mader JK, Ratzer M, Woessner R, Pieber TR, Cheng Y, Loesche C, Sinner F, Bruin G. Secukinumab distributes into dermal interstitial fluid of psoriasis patients as demonstrated by open flow microperfusion. Exp Dermatol. 2016 Feb;25(2):157-9. doi: 10.1111/exd.12863. Epub 2015 Nov 23. No abstract available.
- Tiffner K, Boulgaropoulos B, Hofferer C, Birngruber T, Porksen N, Linnebjerg H, Garhyan P, Lam ECQ, Knadler MP, Pieber TR, Sinner F. Quantification of Basal Insulin Peglispro and Human Insulin in Adipose Tissue Interstitial Fluid by Open-Flow Microperfusion. Diabetes Technol Ther. 2017 May;19(5):305-314. doi: 10.1089/dia.2016.0384. Epub 2017 Mar 22.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Anti-Arrhythmie-Mittel
- Depressiva des zentralen Nervensystems
- Agenten des peripheren Nervensystems
- Agenten des sensorischen Systems
- Anästhetika
- Membrantransportmodulatoren
- Anästhetika, lokal
- Spannungsgesteuerte Natriumkanalblocker
- Natriumkanalblocker
- Lidocain
- Prilocain
Andere Studien-ID-Nummern
- FDA02_AIM2_PILOT
- DRKS00012706 (Registrierungskennung: German Clinical Trials Register)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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