Bestätigungsversuch zur Bewertung der Ca-Elektroporation zur Behandlung von Hautmetastasen

Studiendesign zur Behandlung von Hautmetastasen:

Die aktuelle Studie ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie, die die Wirkung der Calcium-Elektroporation mit ECT mit Bleomycin bei Patienten mit Hautmetastasen jeglicher Histologie vergleicht. Da Calcium und Bleomycin intratumoral verabreicht werden, werden nur kleine Metastasen von 0,5–3 cm behandelt. Die Behandlungen werden hinsichtlich Tumoransprechen und Nebenwirkungen verglichen. Die Behandlung erfolgt zu palliativen Zwecken.

Krebspatienten mit Hautbeteiligung haben oft mehrere Metastasen. Pro Patient werden maximal zehn Metastasen eingeschlossen. Ein bis sechs Metastasen (abhängig von der Anzahl der Metastasen des Patienten) werden von 1 bis 6 nummeriert und randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugewiesen

1. Intratumorales Calcium gefolgt von Elektroporation
2. Bleomycin intratumoral gefolgt von Elektroporation Die Randomisierung wird für jede Metastase separat durchgeführt, sodass der Patient beide Behandlungen erhalten kann. Calcium und Bleomycin werden in Spritzen gemischt, die mit Nummern entsprechend den Metastasen gekennzeichnet sind, und sowohl der behandelnde Arzt als auch der Patient werden über den Inhalt der Spritzen verblindet.

Wenn der Patient mehr als sechs Metastasen hat, werden ein bis vier Metastasen für die Biopsie verwendet. Die Behandlung dieser Metastasen ist bekannt, und Biopsien werden vor und nach der Behandlung durchgeführt.

Biopsien werden nur durchgeführt, wenn der Patient mehr als sechs Metastasen hat. Das Ansprechen der für die Biopsie verwendeten Metastasen wird nicht bewertet.

Die Behandlung erfolgt je nach Lokalisation und Anzahl der Metastasen in Lokalanästhesie oder Vollnarkose. Bleomycin/Calcium wird intratumoral verabreicht und unmittelbar nachdem die Elektrode auf der Metastase platziert wurde. Die elektrischen Impulse werden mit einem Kliniporator nach ESOPE (European Standard Operating Procedure of Electrochemotherapy) erzeugt. Die Therapie ist eine einmalige Behandlung und die Patienten werden sechs Monate lang regelmäßig klinisch kontrolliert. Bei der Nachuntersuchung sechs Monate nach der Behandlung wird der Randomisierungscode für den einen Patienten bekannt gegeben. Wenn der Patient einverstanden ist, werden dann Biopsien aus einem mit Kalzium behandelten Bereich und einem mit Bleomycin behandelten Bereich entnommen. Der letzte Besuch findet ein Jahr nach der Behandlung statt.

Um die Metastasen bei Nachuntersuchungen zu identifizieren, werden die Metastasen mit einem Stift markiert, nummeriert und mit klinischen Fotos zu Studienbeginn dokumentiert.

Randomisierung Die Metastasen werden durch Block-Randomisierung randomisiert und bei jedem Patienten separat durchgeführt. Die Randomisierung wird von einer externen Einheit unter Verwendung des Computerprogramms nQuery Adviser 7.0 durchgeführt. Bleomycin und Calcium werden gemischt und von einer externen Einheit etikettiert, und da sowohl Calcium als auch Bleomycin transparent und im Volumen identisch sind, ist es möglich, die Spritzen so zu etikettieren, dass der behandelnde Arzt geblendet wird. Die Spritzen sind entsprechend den Metastasen nummeriert, sodass die Spritzennummer „1“ zur Metastasennummer „1“ gehört und so weiter. Der Randomisierungscode wird hinter verschlossenen Türen aufbewahrt und ist dem behandelnden Arzt nicht zugänglich. Der Randomisierungscode wird für jeden Patienten nach der Nachuntersuchung 6 Monate nach der Behandlung bekannt gegeben.

Der Randomisierungscode kann vor Abschluss der Untersuchung offengelegt werden, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass die Behandlung so schwerwiegende unerwartete Ereignisse oder Reaktionen hervorruft, dass eine Fortsetzung der Behandlung nicht akzeptabel ist.

Da die Randomisierung bei jedem Patienten separat erfolgt, ist ein Code-Break für den einzelnen Patienten möglich, ohne den Code der anderen Teilnehmer zu knacken.

Dosis In der präklinischen Studie wurden die Tumore mit isotonischer Calciumchloridlösung 168 mmol/L und mit einem Volumen entsprechend 0,5 x Tumorvolumen behandelt, und dies mit guter Wirkung. In einer weiteren präklinischen Studie haben die Forscher die Wirkung dieser Dosis bei verschiedenen Tumorarten getestet und unterschiedliche Ergebnisse bei der Ansprechrate festgestellt. Einige Tumorarten zeigten bei dieser Dosis ein etwas geringeres Ansprechen (eigene Daten, Manuskript in Vorbereitung). Aufgrund dieser Erfahrung haben die Prüfärzte entschieden, die Dosis von Calciumchlorid in dieser Studie auf 220 mmol/l zu erhöhen.

Das Calciumchloridvolumen ist abhängig vom Tumorvolumen. Kleinere Tumoren sollten ein größeres Volumen pro cm³ haben, da bei kleineren Tumoren ein größerer Verlust des injizierten Arzneimittels in das umgebende Gewebe zu erwarten ist. Das Dosisvolumen wird nach der "European Standard Operating Procedure of the Electrochemotherapy (ESOPE)" berechnet.

Kalzium

Calciumchlorid 220 mmol/l (9 mg/ml):

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ Tumorvolumen
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ Tumorvolumen Tumorvolumen = ab2π/6 (a = längster Durchmesser, b = längster Durchmesser senkrecht zu "a")

Bleomycin Sowohl Dosis als auch Volumen von Bleomycin sind gemäß ESOPE Standard

Bleomycin 1000 IE/ml:

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ Tumorvolumen
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ Tumorvolumen Tumorvolumen = ab²π/6 (a = längster Durchmesser, b= längster Durchmesser senkrecht zu "a")

Die maximale Menge an injiziertem Bleomycin pro Tumor beträgt 1500 IE und die Gesamtdosis pro Behandlung 7500 IE. Die normale Höchstgrenze für Bleomycin beträgt 15.000 IE/m² Körperoberfläche.

Bleomycin und Calciumchlorid werden nach aktuellen Richtlinien gemischt und gekennzeichnet. Die Mischungen werden innerhalb von maximal 6 Stunden nach dem Mischen verwendet.