Bekreftende forsøk i evaluering av Ca-elektroporasjon for behandling av kutane metastaser

Prøvedesign for behandling av kutane metastaser:

Den nåværende studien er en randomisert dobbeltblindet fase II-studie som sammenligner effekten av kalsiumelektroporasjon med ECT med bleomycin på pasienter med kutane metastaser av enhver histologi. Ettersom kalsium og bleomycin administreres intratumoralt, vil kun små metastaser fra 0,5-3 cm bli behandlet. Behandlingene vil bli sammenlignet i tumorrespons og uønskede hendelser. Behandling vil skje i et palliativt formål.

Kreftpasienter med kutan involvering har ofte flere metastaser. Maks ti metastaser vil inkluderes per pasient. En til seks metastaser (avhengig av pasientens antall metastaser) vil nummereres 1-6 og randomiseres i en av to behandlingsarmer

1. Intratumoralt kalsium etterfulgt av elektroporering
2. Intratumoralt bleomycin etterfulgt av elektroporasjon Randomisering vil bli utført separat på hver metastase, slik at pasienten kan få begge behandlingene. Kalsium og bleomycin vil blandes inn i sprøyter merket med tall i henhold til metastaser og både behandlende lege og pasient vil bli blindet for innholdet i sprøytene.

Hvis pasienten har mer enn seks metastaser, vil en til fire metastaser bli brukt til biopsi. Behandlingen av disse metastasene vil være kjent, og det vil bli tatt biopsier før og etter behandling.

Biopsier vil kun bli utført dersom pasienten har mer enn seks metastaser. Metastasene som brukes til biopsi vil ikke bli evaluert ved respons.

Behandlingen vil bli utført i lokal eller generell anestesi avhengig av lokalisering og antall metastaser. Bleomycin/kalsium vil bli administrert intratumoralt og umiddelbart etter vil elektroden settes på metastasen. De elektriske pulsene genereres ved hjelp av en kliniporator i henhold til ESOPE (European Standard Operating Procedure of Electrochemotherapy). Behandlingen er en engangsbehandling og pasientene vil bli fulgt opp med regelmessige kliniske kontroller i seks måneder. Ved oppfølging seks måneder etter behandling vil randomiseringskoden for den ene pasienten bli avslørt. Hvis pasienten samtykker, vil det da tas biopsier fra et område behandlet med kalsium og et område behandlet med bleomycin. Siste besøk vil være ett år etter behandling.

For å identifisere metastasene ved oppfølgingsbesøk, vil metastasene merkes med penn, nummereres og dokumenteres med kliniske bilder ved baseline.

Randomisering Metastasene er randomisert ved blokkrandomisering og gjøres separat hos hver pasient. Randomiseringen utføres av en ekstern enhet ved hjelp av dataprogrammet nQuery Adviser 7.0. Bleomycin og kalsium er blandet og merket av en ekstern enhet, og siden både kalsium og bleomycin er transparente og identiske i volum, er det mulig å merke sprøytene på en måte som blinder den behandlende legen. Sprøytene er merket med tall i henhold til metastasene, så sprøytenummer "1" går til metastasenummer "1" og så videre. Randomiseringskoden oppbevares bak låste dører, og er ikke tilgjengelig for behandlende lege. Randomiseringskoden avsløres for hver pasient etter oppfølging, 6 måneder etter behandling.

Randomiseringskoden kan avsløres før avslutning av undersøkelsen, dersom etterforskeren mener at behandlingen forårsaker så alvorlige uventede hendelser eller reaksjoner at en fortsettelse av behandlingen er uakseptabel.

Ettersom randomiseringen gjøres separat hos hver pasient, er kodebrudd mulig for den enkelte pasient, uten å knekke koden til de andre deltakerne.

Dose I den prekliniske studien ble svulstene behandlet med isotonisk kalsiumkloridløsning 168 mmol/L og med et volum tilsvarende 0,5 x tumorvolum, og dette med god effekt. I en annen preklinisk studie har etterforskerne testet effekten av denne dosen i ulike tumortyper og sett variable resultater av responsraten. Noen tumortyper viste litt lavere respons ved denne dosen (egne data, manuskript under utarbeidelse). På grunn av denne erfaringen har etterforskerne besluttet å øke dosen av kalsiumklorid, i denne studien, til 220 mmol/L.

Volumet av kalsiumklorid er avhengig av tumorvolum. Mindre svulster bør ha større volum per cm³, da mindre svulster forventes å ha et større tap av injisert medisin i det omkringliggende vevet. Dosevolumet beregnes i henhold til "European Standard Operating Procedure of the Electrochemotherapy (ESOPE)".

Kalsium

Kalsiumklorid 220 mmol/L (9 mg/ml):

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ tumorvolum
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ tumorvolum Tumorvolum = ab2π/6 (a = lengste diameter, b = lengste diameter vinkelrett på "a")

Bleomycin Både dose og volum av bleomycin er standard i henhold til ESOPE

Bleomycin 1000 IE/ml:

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ tumorvolum
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ tumorvolum Tumorvolum = ab²π/6 (a = lengste diameter, b= lengste diameter vinkelrett på "a")

Maksimalt injisert bleomycin per svulst vil være 1500 IE og totaldose per behandling 7500 IE. Normal maksimal grense for bleomycin er 15 000 IE/m² kroppsoverflate.

Bleomycin og kalsiumklorid blandes og merkes i henhold til gjeldende retningslinjer. Blandingene skal brukes i maksimalt 6 timer etter blanding.