Bekræftende forsøg i evaluering af Ca-elektroporation til behandling af kutane metastaser

Forsøgsdesign til behandling af kutane metastaser:

Det aktuelle studie er et randomiseret dobbeltblindet fase II-studie, der sammenligner effekten af ​​calciumelektroporation med ECT med bleomycin på patienter med kutane metastaser af enhver histologi. Da calcium og bleomycin administreres intratumoralt, vil kun små metastaser fra 0,5-3 cm blive behandlet. Behandlingerne vil blive sammenlignet med hensyn til tumorrespons og bivirkninger. Behandlingen vil foregå i et palliativt formål.

Kræftpatienter med kutan involvering har ofte flere metastaser. Der vil maksimalt indgå ti metastaser pr. patient. En til seks metastaser (afhængigt af patientens antal metastaser) vil blive nummereret 1-6 og randomiseret i en af ​​to behandlingsarme

1. Intratumoralt calcium efterfulgt af elektroporation
2. Intratumoralt bleomycin efterfulgt af elektroporation Randomisering vil blive udført separat på hver metastase, så patienten kan modtage begge behandlinger. Calcium og bleomycin vil blive blandet i sprøjter mærket med tal i henhold til metastaserne, og både behandlende læge og patient vil blive blindet for indholdet af sprøjterne.

Hvis patienten har mere end seks metastaser, vil en til fire metastaser blive brugt til biopsi. Behandlingen af ​​disse metastaser vil være kendt, og der vil blive udført biopsier før og efter behandlingen.

Biopsier vil kun blive udført, hvis patienten har mere end seks metastaser. De metastaser, der anvendes til biopsi, vil ikke blive evalueret ved respons.

Behandlingen vil blive udført i lokal eller generel anæstesi afhængig af lokalisering og antal metastaser. Bleomycin/calcium vil blive administreret intratumoralt og umiddelbart efter vil elektroden blive placeret på metastasen. De elektriske impulser genereres ved hjælp af en cliniporator i henhold til ESOPE (European Standard Operating Procedure of Electrochemotherapy). Behandlingen er en engangsbehandling, og patienterne vil blive fulgt op med regelmæssige kliniske kontroller i seks måneder. Ved opfølgning seks måneder efter behandlingen vil randomiseringskoden for den ene patient blive afsløret. Hvis patienten er enig, vil der herefter blive taget biopsier fra et område behandlet med calcium og et område behandlet med bleomycin. Sidste besøg vil være et år efter behandlingen.

For at identificere metastaserne ved opfølgningsbesøg vil metastaserne blive markeret med en pen, nummereret og dokumenteret med kliniske fotos ved baseline.

Randomisering Metastaserne randomiseres ved blokrandomisering og udføres separat hos hver patient. Randomiseringen udføres af en ekstern enhed ved hjælp af computerprogrammet nQuery Adviser 7.0. Bleomycin og calcium er blandet og mærket af en ekstern enhed, og da både calcium og bleomycin er transparente og identiske i volumen, er det muligt at mærke sprøjterne på en måde, der gør den behandlende læge blind. Sprøjterne er mærket med numre i henhold til metastaserne, så sprøjtenummer "1" går til metastasenummer "1" og så videre. Randomiseringskoden opbevares bag låste døre, og er ikke tilgængelig for den behandlende læge. Randomiseringskoden afsløres for hver patient efter opfølgning, 6 måneder efter behandling.

Randomiseringskoden kan afsløres inden afslutningen af ​​undersøgelsen, hvis efterforskeren mener, at behandlingen medfører så alvorlige uventede hændelser eller reaktioner, at en fortsættelse af behandlingen er uacceptabel.

Da randomiseringen foretages separat hos hver patient, er kodebrud muligt for den enkelte patient, uden at de øvrige deltageres kode brydes.

Dosis I det prækliniske studie blev tumorerne behandlet med isotonisk calciumchloridopløsning 168 mmol/L og med et volumen svarende til 0,5 x tumorvolumen, og dette med god effekt. I en anden præklinisk undersøgelse har efterforskerne testet effekten af ​​denne dosis i forskellige tumortyper og set variable resultater af responsraten. Nogle tumortyper viste lidt lavere respons ved denne dosis (egne data, manuskript under forberedelse). På grund af denne erfaring har efterforskerne besluttet at øge dosis af calciumchlorid i dette forsøg til 220 mmol/L.

Volumen af ​​calciumchlorid afhænger af tumorvolumen. Mindre tumorer bør have større volumen pr. cm³, da mindre tumorer forventes at have et større tab af indsprøjtet medicin i det omgivende væv. Dosisvolumen beregnes i henhold til "European Standard Operating Procedure of the Electrochemotherapy (ESOPE)".

Calcium

Calciumchlorid 220 mmol/L (9 mg/ml):

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ tumorvolumen
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ tumorvolumen Tumorvolumen = ab2π/6 (a = længste diameter, b = længste diameter vinkelret på "a")

Bleomycin Både dosis og volumen af ​​bleomycin er standard ifølge ESOPE

Bleomycin 1000 IE/ml:

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ tumorvolumen
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ tumorvolumen Tumorvolumen = ab²π/6 (a = længste diameter, b= længste diameter vinkelret på "a")

Maksimum af injiceret bleomycin pr. tumor vil være 1500 IE og total dosis pr. behandling 7500 IE. Normal maksimumgrænse for bleomycin er 15.000 IE/m² kropsoverflade.

Bleomycin og calciumchlorid blandes og mærkes i henhold til gældende retningslinjer. Blandingerne vil blive brugt i maks. 6 timer efter blanding.