Ensayo confirmatorio en la evaluación de la electroporación de Ca para el tratamiento de metástasis cutáneas

Diseño de prueba para el tratamiento de metástasis cutáneas:

El estudio actual es un estudio de fase II doble ciego aleatorizado que compara el efecto de la electroporación de calcio con TEC con bleomicina en pacientes con metástasis cutáneas de cualquier histología. Como el calcio y la bleomicina se administran intratumoralmente, solo se tratarán pequeñas metástasis de 0,5-3 cm. Los tratamientos se compararán en respuesta tumoral y eventos adversos. El tratamiento se realizará con fines paliativos.

Los pacientes de cáncer con compromiso cutáneo a menudo tienen varias metástasis. Se incluirán un máximo de diez metástasis por paciente. De una a seis metástasis (según la cantidad de metástasis del paciente) se enumerarán del 1 al 6 y se asignarán aleatoriamente a uno de los dos brazos de tratamiento.

1. Calcio intratumoral seguido de electroporación
2. Bleomicina intratumoral seguida de electroporación La aleatorización se realizará por separado en cada metástasis, por lo que el paciente podrá recibir ambos tratamientos. El calcio y la bleomicina se mezclarán en jeringas etiquetadas con números de acuerdo con las metástasis y tanto el médico tratante como el paciente no conocerán el contenido de las jeringas.

Si el paciente tiene más de seis metástasis, se utilizarán de una a cuatro metástasis para la biopsia. Se conocerá el tratamiento de estas metástasis y se realizarán biopsias antes y después del tratamiento.

Solo se realizarán biopsias si el paciente tiene más de seis metástasis. Las metástasis utilizadas para la biopsia no se evaluarán según la respuesta.

El tratamiento se realizará con anestesia local o general dependiendo de la localización y número de metástasis. Se administrará bleomicina/calcio por vía intratumoral e inmediatamente después se colocará el electrodo sobre la metástasis. Los pulsos eléctricos se generan utilizando un cliniporador según ESOPE (Procedimiento operativo estándar europeo de electroquimioterapia). La terapia es un tratamiento único y los pacientes serán seguidos con controles clínicos regulares durante seis meses. En el seguimiento seis meses después del tratamiento, se revelará el código de aleatorización de un paciente. Si el paciente está de acuerdo, se tomarán biopsias de un área tratada con calcio y un área tratada con bleomicina. La última visita será un año después del tratamiento.

Para identificar las metástasis en las visitas de seguimiento, las metástasis se marcarán con un bolígrafo, se numerarán y se documentarán con fotografías clínicas al inicio del estudio.

Aleatorización Las metástasis se aleatorizan por bloques y se realizan por separado en cada paciente. La aleatorización es realizada por una unidad externa, utilizando el programa informático nQuery Adviser 7.0. La bleomicina y el calcio se mezclan y etiquetan mediante una unidad externa, y dado que tanto el calcio como la bleomicina son transparentes y tienen un volumen idéntico, es posible etiquetar las jeringas de manera que el médico tratante quede ciego. Las jeringas están etiquetadas con números de acuerdo con las metástasis, por lo que el número de jeringa "1" va al número de metástasis "1" y así sucesivamente. El código de aleatorización se mantiene detrás de puertas cerradas y no está accesible para el médico tratante. El código de aleatorización se revela para cada paciente después del seguimiento, 6 meses después del tratamiento.

El código de aleatorización se puede revelar antes de la finalización de la investigación, si el investigador cree que el tratamiento provoca eventos o reacciones inesperados tan graves que la continuación del tratamiento es inaceptable.

Como la aleatorización se realiza por separado en cada paciente, es posible descifrar el código para el paciente individual, sin descifrar el código de los demás participantes.

Dosis En el estudio preclínico, los tumores fueron tratados con solución isotónica de cloruro de calcio 168 mmol/L y con un volumen equivalente a 0,5 x volumen tumoral, y esto con buenos resultados. En otro estudio preclínico, los investigadores probaron el efecto de esta dosis en diferentes tipos de tumores y vieron resultados variables en la tasa de respuesta. Algunos tipos de tumores mostraron una respuesta ligeramente menor a esta dosis (datos propios, manuscrito en preparación). Debido a esta experiencia, los investigadores han decidido aumentar la dosis de cloruro de calcio, en este ensayo, a 220 mmol/L.

El volumen de cloruro de calcio depende del volumen del tumor. Los tumores más pequeños deberían tener un mayor volumen por cm³, ya que se espera que los tumores más pequeños tengan una mayor pérdida de medicamento inyectado en el tejido circundante. El volumen de la dosis se calcula de acuerdo con el "Procedimiento operativo estándar europeo de la electroquimioterapia (ESOPE)".

Calcio

Cloruro de calcio 220 mmol/L (9 mg/ml):

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ volumen tumoral
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ volumen tumoral Volumen tumoral = ab2π/6 (a = diámetro más largo, b = diámetro más largo perpendicular a "a")

Bleomicina Tanto la dosis como el volumen de bleomicina es estándar según ESOPE

Bleomicina 1000 UI/ml:

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ volumen tumoral
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ volumen tumoral Volumen tumoral = ab²π/6 (a = diámetro mayor, b= diámetro mayor perpendicular a "a")

El máximo de bleomicina inyectada por tumor será de 1500 UI y la dosis total por tratamiento de 7500 UI. El límite máximo normal para la bleomicina es de 15 000 UI/m² de superficie corporal.

La bleomicina y el cloruro de calcio se mezclan y etiquetan de acuerdo con las pautas actuales. Las mezclas se utilizarán en un máximo de 6 horas después de la mezcla.