Bekräftande försök vid utvärdering av Ca-elektroporation för behandling av kutanmetastaser

Försöksdesign för behandling av kutanmetastaser:

Den aktuella studien är en randomiserad dubbelblind fas II-studie som jämför effekten av kalciumelektroporation med ECT med bleomycin på patienter med kutana metastaser av någon histologi. Eftersom kalcium och bleomycin administreras intratumoralt kommer endast små metastaser från 0,5-3 cm att behandlas. Behandlingarna kommer att jämföras med avseende på tumörsvar och biverkningar. Behandlingen kommer att ske i ett palliativt syfte.

Cancerpatienter med kutan involvering har ofta flera metastaser. Högst tio metastaser kommer att ingå per patient. En till sex metastaser (beroende på patientens antal metastaser) kommer att numreras 1-6 och randomiseras till en av två behandlingsarmar

1. Intratumoralt kalcium följt av elektroporering
2. Intratumoralt bleomycin följt av elektroporering Randomisering kommer att utföras separat på varje metastas, så att patienten kan få båda behandlingarna. Kalcium och bleomycin kommer att blandas i sprutor märkta med nummer enligt metastaserna och både behandlande läkare och patient kommer att bli blinda för innehållet i sprutorna.

Om patienten har mer än sex metastaser kommer en till fyra metastaser att användas för biopsi. Behandlingen av dessa metastaser kommer att vara känd, och biopsier kommer att utföras före och efter behandlingen.

Biopsier kommer endast att utföras om patienten har fler än sex metastaser. De metastaser som används för biopsi kommer inte att utvärderas vid svar.

Behandlingen kommer att utföras i lokal eller generell anestesi beroende på lokalisering och antal metastaser. Bleomycin/kalcium kommer att administreras intratumoralt och omedelbart efter placeras elektroden på metastasen. De elektriska pulserna genereras med hjälp av en cliniporator enligt ESOPE (European Standard Operating Procedure of Electrochemotherapy). Behandlingen är en engångsbehandling och patienterna kommer att följas upp med regelbundna kliniska kontroller under sex månader. Vid uppföljning sex månader efter behandlingen kommer randomiseringskoden för den ena patienten att avslöjas. Om patienten samtycker tas biopsier sedan från ett område som behandlats med kalcium och ett område som behandlats med bleomycin. Sista besöket kommer att vara ett år efter behandlingen.

För att identifiera metastaserna vid uppföljningsbesök kommer metastaserna att märkas med en penna, numreras och dokumenteras med kliniska bilder vid baslinjen.

Randomisering Metastaserna randomiseras genom blockrandomisering och görs separat hos varje patient. Randomiseringen utförs av en extern enhet med hjälp av datorprogrammet nQuery Adviser 7.0. Bleomycinet och kalciumet blandas och märks av en extern enhet, och eftersom både kalcium och bleomycin är transparenta och identiska i volym är det möjligt att märka sprutorna på ett sätt som gör den behandlande läkaren blind. Sprutorna är märkta med nummer enligt metastaserna så sprutnummer "1" går till metastasnummer "1" och så vidare. Randomiseringskoden förvaras bakom låsta dörrar och är inte tillgänglig för den behandlande läkaren. Randomiseringskoden avslöjas för varje patient efter uppföljning, 6 månader efter behandling.

Randomiseringskoden kan avslöjas innan utredningen avslutas, om utredaren anser att behandlingen orsakar så allvarliga oväntade händelser eller reaktioner att en fortsatt behandling är oacceptabel.

Eftersom randomiseringen görs separat hos varje patient är kodbrytning möjlig för den enskilda patienten, utan att bryta de andra deltagarnas kod.

Dos I den prekliniska studien behandlades tumörerna med isoton kalciumkloridlösning 168 mmol/L och med en volym motsvarande 0,5 x tumörvolym och detta med god effekt. I en annan preklinisk studie har utredarna testat effekten av denna dos i olika tumörtyper och sett varierande resultat av svarsfrekvensen. Vissa tumörtyper visade något lägre svar vid denna dos (egna data, manuskript under förberedelse). På grund av denna erfarenhet har utredarna beslutat att öka dosen av kalciumklorid i detta försök till 220 mmol/L.

Volymen av kalciumklorid är beroende av tumörvolymen. Mindre tumörer bör ha större volym per cm³, eftersom mindre tumörer förväntas ha en större förlust av injicerad medicin i den omgivande vävnaden. Dosvolymen beräknas enligt "European Standard Operating Procedure of the Electrochemotherapy (ESOPE)".

Kalcium

Kalciumklorid 220 mmol/L (9 mg/ml):

• Tumör < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ tumörvolym
• Tumör > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ tumörvolym Tumörvolym = ab2π/6 (a = längsta diameter, b = längsta diameter vinkelrätt mot "a")

Bleomycin Både dos och volym av bleomycin är standard enligt ESOPE

Bleomycin 1000 IE/ml:

• Tumör < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ tumörvolym
• Tumör > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ tumörvolym Tumörvolym = ab²π/6 (a = längsta diameter, b= längsta diameter vinkelrätt mot "a")

Maximalt injicerat bleomycin per tumör kommer att vara 1500 IE och total dos per behandling 7500 IE. Normal maxgräns för bleomycin är 15 000 IE/m² kroppsyta.

Bleomycin och kalciumklorid blandas och märks enligt gällande riktlinjer. Blandningarna kommer att användas inom max 6 timmar efter blandning.