Ensaio Confirmatório na Avaliação da Eletroporação de Ca para o Tratamento de Metástases Cutâneas

Desenho experimental para tratamento de metástases cutâneas:

O estudo atual é um estudo randomizado duplo-cego de fase II comparando o efeito da eletroporação de cálcio com ECT com bleomicina em pacientes com metástases cutâneas de qualquer histologia. Como o cálcio e a bleomicina são administrados por via intratumoral, apenas pequenas metástases de 0,5-3 cm serão tratadas. Os tratamentos serão comparados na resposta tumoral e eventos adversos. O tratamento será feito de forma paliativa.

Pacientes com câncer com envolvimento cutâneo frequentemente apresentam várias metástases. Um máximo de dez metástases serão incluídas por paciente. Uma a seis metástases (dependendo do número de metástases do paciente) serão numeradas de 1 a 6 e randomizadas em um dos dois grupos de tratamento

1. Cálcio intratumoral seguido de eletroporação
2. Bleomicina intratumoral seguida de eletroporação A randomização será realizada separadamente em cada metástase, para que o paciente possa receber os dois tratamentos. Cálcio e bleomicina serão misturados em seringas rotuladas com números de acordo com as metástases e tanto o médico quanto o paciente serão cegados para o conteúdo das seringas.

Se o paciente tiver mais de seis metástases, uma a quatro metástases serão usadas para biópsia. O tratamento dessas metástases será conhecido, e biópsias serão realizadas antes e após o tratamento.

As biópsias só serão realizadas se o paciente tiver mais de seis metástases. As metástases usadas para biópsia não serão avaliadas na resposta.

O tratamento será realizado sob anestesia local ou geral dependendo da localização e número de metástases. A bleomicina/cálcio será administrada por via intratumoral e imediatamente após o eletrodo será colocado na metástase. Os pulsos elétricos são gerados usando um cliniporator de acordo com ESOPE (European Standard Operating Procedure of Electrochemotherapy). A terapia é um tratamento único e os pacientes serão acompanhados com controles clínicos regulares por seis meses. No acompanhamento seis meses após o tratamento, o código de randomização para o paciente será revelado. Se o paciente concordar, serão feitas biópsias de uma área tratada com cálcio e de uma área tratada com bleomicina. A última visita será um ano após o tratamento.

Para identificar as metástases nas visitas de acompanhamento, as metástases serão marcadas com uma caneta, numeradas e documentadas com fotos clínicas no início do estudo.

Randomização As metástases são randomizadas por randomização em bloco e são feitas separadamente em cada paciente. A randomização é realizada por uma unidade externa, utilizando o programa de computador nQuery Adviser 7.0. A bleomicina e o cálcio são misturados e marcados por uma unidade externa e, como o cálcio e a bleomicina são transparentes e idênticos em volume, é possível marcar as seringas de maneira a cegar o médico assistente. As seringas são rotuladas com números de acordo com as metástases, então a seringa número "1" vai para a metástase número "1" e assim por diante. O código de randomização é mantido atrás de portas trancadas e não é acessível ao médico assistente. O código de randomização é revelado para cada paciente após o acompanhamento, 6 meses após o tratamento.

O código de randomização pode ser revelado antes da conclusão da investigação, se o investigador acreditar que o tratamento causa eventos ou reações inesperadas tão graves que a continuação do tratamento é inaceitável.

Como a randomização é feita separadamente em cada paciente, a quebra de código é possível para o paciente individual, sem quebrar o código dos outros participantes.

Dose No estudo pré-clínico, os tumores foram tratados com solução isotônica de cloreto de cálcio 168 mmol/L e com um volume equivalente a 0,5 x o volume do tumor, e com bom efeito. Em outro estudo pré-clínico, os investigadores testaram o efeito dessa dose em diferentes tipos de tumor e observaram resultados variáveis ​​na taxa de resposta. Alguns tipos de tumor mostraram uma resposta ligeiramente inferior a esta dose (dados próprios, manuscrito em preparação). Devido a esta experiência, os investigadores decidiram aumentar a dose de cloreto de cálcio, neste ensaio, para 220 mmol/L.

O volume de cloreto de cálcio depende do volume do tumor. Tumores menores devem ter maior volume por cm³, pois é esperado que tumores menores tenham uma perda maior de medicamento injetado no tecido circundante. O volume da dose é calculado de acordo com o "Procedimento Operacional Padrão Europeu de Eletroquimioterapia (ESOPE)".

Cálcio

Cloreto de cálcio 220 mmol/L (9 mg/ml):

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ de volume do tumor
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ volume do tumor Volume do tumor = ab2π/6 (a = maior diâmetro, b = maior diâmetro perpendicular a "a")

Bleomicina A dose e o volume de bleomicina são padrão de acordo com a ESOPE

Bleomicina 1000 UI/ml:

• Tumor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ de volume do tumor
• Tumor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ volume tumoral Volume tumoral = ab²π/6 (a = maior diâmetro, b= maior diâmetro perpendicular a "a")

O máximo de bleomicina injetada por tumor será de 1.500 UI e a dose total por tratamento de 7.500 UI. O limite máximo normal para bleomicina é de 15.000 UI/m² de área de superfície corporal.

Bleomicina e cloreto de cálcio são misturados e rotulados de acordo com as diretrizes atuais. As misturas serão utilizadas em no máximo 6 horas após a mistura.