Potvrzující studie při hodnocení elektroporace Ca pro léčbu kožních metastáz

Návrh zkoušky pro léčbu kožních metastáz:

Současná studie je randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze II srovnávající účinek elektroporace vápníku s ECT s bleomycinem na pacienty s kožními metastázami jakékoli histologie. Protože kalcium a bleomycin jsou podávány intratumorálně, budou léčeny pouze malé metastázy od 0,5-3 cm. Léčby budou porovnány z hlediska odpovědi nádoru a nežádoucích účinků. Léčba bude prováděna s paliativním účelem.

Pacienti s rakovinou s kožním postižením mají často několik metastáz. Na jednoho pacienta bude zahrnuto maximálně deset metastáz. Jedna až šest metastáz (v závislosti na počtu metastáz pacienta) bude očíslováno 1-6 a randomizováno do jednoho ze dvou léčebných ramen

1. Intratumorální vápník s následnou elektroporací
2. Intratumorální bleomycin s následnou elektroporací Randomizace bude provedena samostatně u každé metastázy, takže pacient může dostat obě léčby. Vápník a bleomycin budou smíchány do injekčních stříkaček označených čísly podle metastáz a ošetřující lékař i pacient budou zaslepeni obsahem injekčních stříkaček.

Pokud má pacient více než šest metastáz, pak se pro biopsii použije jedna až čtyři metastázy. Léčba těchto metastáz bude známá a před a po léčbě se budou provádět biopsie.

Biopsie budou provedeny pouze v případě, že má pacient více než šest metastáz. Metastázy použité pro biopsii nebudou hodnoceny podle odpovědi.

Ošetření bude prováděno v lokální nebo celkové anestezii v závislosti na lokalizaci a počtu metastáz. Bleomycin/kalcium bude podán intratumorálně a ihned po umístění elektrody na metastázu. Elektrické impulzy jsou generovány pomocí kliniporátoru podle ESOPE (European Standard Operating Procedure of Electrochemotherapy). Léčba je jednorázová a pacienti budou sledováni pravidelnými klinickými kontrolami po dobu šesti měsíců. Při kontrole šest měsíců po léčbě bude odhalen randomizační kód pro jednoho pacienta. Pokud pacient souhlasí, budou následně odebrány biopsie z oblasti ošetřené vápníkem a oblasti ošetřené bleomycinem. Poslední návštěva bude jeden rok po léčbě.

K identifikaci metastáz při následných návštěvách budou metastázy označeny perem, očíslovány a dokumentovány klinickými fotografiemi na začátku.

Randomizace Metastázy jsou randomizovány blokovou randomizací a jsou prováděny samostatně u každého pacienta. Randomizaci provádí externí jednotka pomocí počítačového programu nQuery Adviser 7.0. Bleomycin a vápník jsou smíchány a označeny externí jednotkou, a protože vápník i bleomycin jsou průhledné a mají identický objem, je možné stříkačky označit způsobem, který ošetřujícího lékaře oslepí. Injekční stříkačky jsou označeny čísly podle metastáz, takže stříkačka číslo „1“ přejde na číslo metastázy „1“ a tak dále. Randomizační kód je uchováván za zamčenými dveřmi a není přístupný ošetřujícímu lékaři. Randomizační kód je odhalen u každého pacienta po sledování, 6 měsíců po léčbě.

Randomizační kód může být odhalen před dokončením vyšetřování, pokud se zkoušející domnívá, že léčba způsobuje tak závažné neočekávané události nebo reakce, že pokračování léčby je nepřijatelné.

Jelikož se randomizace provádí u každého pacienta samostatně, je možné prolomit kódy pro jednotlivého pacienta, aniž by došlo k porušení kódu ostatních účastníků.

Dávka V preklinické studii byly nádory léčeny isotonickým roztokem chloridu vápenatého 168 mmol/l o objemu ekvivalentním 0,5 x objemu nádoru, a to s dobrým efektem. V další preklinické studii vyšetřovatelé testovali účinek této dávky u různých typů nádorů a viděli různé výsledky míry odezvy. Některé typy nádorů vykazovaly při této dávce mírně nižší odpověď (vlastní data, připravovaný rukopis). Na základě této zkušenosti se výzkumníci rozhodli zvýšit dávku chloridu vápenatého v této studii na 220 mmol/l.

Objem chloridu vápenatého je závislý na objemu nádoru. Menší nádory by měly mít větší objem na cm³, protože u menších nádorů se očekává větší ztráta injekčně podaného léku do okolní tkáně. Objem dávky se vypočítá podle „Evropského standardního pracovního postupu elektrochemoterapie (ESOPE)“.

Vápník

Chlorid vápenatý 220 mmol/l (9 mg/ml):

• Nádor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ objemu nádoru
• Nádor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ objem nádoru Objem nádoru = ab2π/6 (a = nejdelší průměr, b = nejdelší průměr kolmo k „a“)

Bleomycin Dávka i objem bleomycinu jsou podle ESOPE standardní

Bleomycin 1000 IU/ml:

• Nádor < 0,5 cm³ - 1 ml/cm³ objemu nádoru
• Nádor > 0,5 cm³ - 0,5 ml/cm³ objem nádoru Objem nádoru = ab²π/6 (a = nejdelší průměr, b = nejdelší průměr kolmo k „a“)

Maximum injikovaného bleomycinu na nádor bude 1500 IU a celková dávka na léčbu 7500 IU. Normální maximální limit pro bleomycin je 15 000 IU/m² tělesného povrchu.

Bleomycin a chlorid vápenatý jsou smíchány a označeny podle aktuálních pokynů. Směsi budou použity maximálně do 6 hodin po namíchání.